VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)

1. VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA Meccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++) vasodilatatore arteriolare (circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale) IPERTONO SIMPATICO Tachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi E’ possibile utilizzarla in gravidanza

2. Reazioni avverse • Effetti da eccessiva vasodilatazione: • cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione, vertigini • Ischemia cardiaca • Attivazione linfociti T malattia da siero, • anemia emolitica, • lupus, • glomerulonefrite

3. MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV) canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole iperpolarizzazione vasodilatazione arteriolare (miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene) rilascio renina

4. PK - minoxidil Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore: è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

5. DIAZOSSIDO (E’ un vasodilatatore arterioso) Determina apertura di canali al K+ Iperpolarizzazione della cellula E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

6. MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV) Usi terapeutici Emergenze ipertensive Forme ipertensive gravi ADR Ritenzione idrosalina (+ diuretico) Inotropismo – cronotropismo (+ beta-bloccante) ipertricosi Ritenzione idrosalina Inotropismo – cronotropismo iperglicemia

7. Corso di Farmacologia 2005 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

8. PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

9. I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero (1812-1888) Alfred Nobel (1833-1896) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina Lancet, 1879

10. IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

11. NO-SINTETASI

12. MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•) • Il monossido d’azoto: • è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico •  è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi •  rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervieta’ vascolare.

13. MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE NO sGuanilato ciclasi cGMP NO CELLULA MUSCOLARE LISCIA cGMP fosfodiesterasi PKG Myosina-P Ca2+ rilasciamento vascolare

14. VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE (nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) NITROPRUSSIATO DI SODIO E’ un vasodilatatore arterioso e venoso L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO aumento di cGMP attivazione di una kinasi cGMP-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

15. Usi terapeutici • Emergenze ipertensive • Dissezione aortica (per riduzione PA) • Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata) • Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2) • Anestesia rodanasi Cianuro tiocianati ADR Nausea, vomito, cefalea Acidosi metabolica Tiosolfato Na

16. Effetticollaterali dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

17. NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

19. Vessel Lumen T cell platelet Monocyte LDL NO Dendritic cell Recruitment Adhesion Molecule Migration   NO ECs TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs NO Matrix oxLDL INF IL-10, IL-4 Macrophage Foam cell VSMCs AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

20. RILASCIAMENTO VENOSO NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari NO NO inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie inibizione dell’aggregazione piastrinica RILASCIAMENTO ARTERIOLE inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare DIMINUZIONE PRE-CARICO  RESISTENZE PERIFERICHE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO

21. ANGINA PECTORIS VARIANTE Spasmo improvviso dell’arteria coronarica TIPICA (Stabile-Instabile) Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno CUORE ISCHEMICO

22. I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

23. NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

24. NITRODERIVATI RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RILASCIAMENTO VENE  RESISTENZE PERIFERICHE  RITORNO VENOSO CORONARIEEPICARDICHE CADUTA PRESSORIA DIMINUZIONE PRE-CARICO  SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O2 AUMENTO PERFUSIONE

25. MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

26. MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

27. Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

28. PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

30. EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA

31. PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

32. INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

33. Angina da sforzo richiesta miocardica di O2 Angina variante rilasciamento arterie coronariche epicardiche Angina instabile richiesta miocardica di O2 rilasciamento arterie coronariche epicardiche azione anti-aggregante

34. ASSOCIAZIONE CON NITRATI

35. NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO Nitroglicerina e.v. 5 mg/ml fino a 200 mg/min piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata  morbilita’ non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

36. R-O-NO2 R-O-NO2 R-SH R-SSR NaNP NO RSNO RSNO Guanilato Ciclasi solubile MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) Sodio nitroprussiato (SNP ) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

37. NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA • Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO. • La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

38. LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

39. NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA • ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE • ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO • SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

40. NITRODERIVATI: ADR • ipotensione • cefalea, confusione mentale • nausea • irrequietezza • metaemoglobinemia

41. TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci. “malattia del lunedì”

45. TRIMETAZIDINE

48. Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

49. MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL NO GC GMPc GTP PDE 5 prodotti inattivi inibitori fosfodiesterasi rilasciamento (risposta erettile)