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Le Tocilizumab en pratique

Le Tocilizumab en pratique. Pr Jacques MOREL CHU Montpellier Université Montpellier 1. Pau, 9 septembre 2010. IL-6. Activation cellulaire. Les récepteurs de l’IL-6 . Récepteur membranaire:

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Le Tocilizumab en pratique

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Presentation Transcript

  1. Le Tocilizumab en pratique Pr Jacques MORELCHU MontpellierUniversité Montpellier 1 Pau, 9 septembre 2010

  2. IL-6 Activation cellulaire Les récepteurs de l’IL-6 • Récepteur membranaire: • Une chaîne gp130 ubiquitaire : transduction du signal de l’IL-6 et d’autres membres de la famille de l’IL-6 • Une chaîne alpha de 80kD : site de réception de l’IL-6, exprimée sur les membranes des leucocytes et des hépatocytes • Certaines cellules (endothéliales) qui n’expriment pas l’IL-6Ra sont activées! • Comment? IL-6 IL-6Ra IL-6Ra gp130 gp130 Membrane

  3. gp130 Activation cellulaire Les récepteurs de l’IL-6 • Le récepteur IL-6a soluble est clivé de la membrane des PNN par une MMP ou produite par épissage alternatif • Récepteur soluble: un récepteur activateur! “Trans-signaling” IL-6 sIL-6R Membrane

  4. IL-6 P P Signalisation de l’IL-6 • Une signalisation JAK/ STAT Membrane IL-6Ra Intracellulaire gp130 JAK JAK - STAT3 STAT3 PIAS Intranucléaire + + Protéines inflammation SOCS3

  5. Tocilizumab : 5 études de phase III internationales * Indication hors AMM

  6. Tocilizumab :près d’un patient sur 3 en rémissionà S24 Etude TOWARD (1) Etude OPTION (2) Etude LITHE (3) ITT ITT ITT TCZ + MTX TCZ + MTX TCZ+DMARD 40 40 40 33* 30* 27,5* 30 30 30 18 % rémission (DAS28<2,6) % rémission (DAS28<2,6) % rémission (DAS28<2,6) 20 20 20 13,5* 10 10 10 4 3,4 0,8 0 0 0 Placebo + DMARD (n=322) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4mg/kg + MTX (n=213) TCZ 8mg/kg + MTX (n=205) Placebo + MTX (n=393) TCZ 4mg/kg + MTX (n=399) TCZ 8mg/kg + MTX (n=398) TCZ 8mg/kg + DMARD (n=716) * p<0,0001, TCZ vs placebo+MTX ou vs placebo+DMARD 1 Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80. 2 Smolen JS et al. Lancet 2008;371:987-97. 3Kremer G et al. ACR 2008, présentation orale #L11.

  7. Près d’un patient sur 3 en rémission à S24sous tocilizumab 8mg + MTX RADIATEAnti-TNF IRAssociation Faible activité DAS28 ≤ 3,2 Rémission DAS28 < 2,6 51,2(a) 60 60 50 50 40 40 30,1* % Répondeurs % Répondeurs 30 30 15,2(a) 20 20 7,6* 10 10 4,9 1,6 0 0 Placebo + MTX (n=158) TCZ 8mg/kg + MTX (n=170) TCZ 8mg/kg + MTX (n=170) Placebo + MTX (n=158) TCZ 4mg/kg + MTX (n=161) TCZ 4mg/kg + MTX (n=161) * p<0.0001, TCZ vs. placebo+MTX. (a) p = ND. Emery P et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.

  8. Ralentissement significatif de la progression radiographique sous tocilizumab(évaluation à S52, extrapolation linéaire; ITT) p<0.001 p<0.001 Placebo + MTX (n=290) 1,2 TCZ 4 mg/kg + MTX (n=339) 1,13 TCZ 8 mg/kg + MTX (n=348) 1 p<0.001 p<0.001 70%Inhibition 0,8 Modification moyenne / inclusion p<0.01 0,71 74%Inhibition 0,6 p<0.01 0,4 0,42 0,34 0,29 0,2 0,21 0,17 0,13 0,12 0 Score total Score d’érosion Score de pincement articulaire LITHE MTX IR Association Jones G et al. ACR 2008, présentation orale.

  9. Ro Actemra en pratique Posologie : 8mg/kg/j ; 4mg/kg/j Perfusion 1 heure Surveillance 30 mn

  10. Quel suivi biologique ? * Entre la 2ème et la 3ème perfusion : cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides Quels autres suivis ? Contraception => Pendant toute la durée du traitement jusqu’à 12 semaines après la dernière administration Ro Actemra en pratique • Bilan préthérapeutique= bilan pour anti-TNF; + bilan lipidique

  11. Cas clinique • M. Arthur R, 50 ans, enseignant, 80kg, 1,78m • PR évoluant depuis 6 ans, DAS 28=6,2 (NAG=10); HAQ : 1,25 malgré le Methotrexate 25 mg/semaine • Fume depuis l’âge de 18 ans 10 cigarettes/j mais a arrêté depuis 6 mois après que son frère de 58 ans ait fait un IDM VS= 66mm et CRP=60mg/l • FR= 530 UI, anti-CCP>250 UI. Vous envisagez un agent biologique. TA=15/10

  12. Quels agents biologiques peuvent être prescrits chez ce patient? • Golimumab (Saponi) • Abatacept (Orencia) • Rituximab (Mabthéra) • Tocilizumab (Ro-Actemra) • Etanercept (Enbrel) • Adalimumab (Humira)

  13. Quels agents biologiques ont l’AMM après échec du methotrexate? NON • Golimumab (Saponi) • Abatacept (Orencia) • Rituximab (Mabthéra) • Tocilizumab (Ro-Actemra) • Etanercept (Enbrel) • Adalimumab (Humira) OUI NON OUI OUI OUI

  14. Quels sont les éléments du bilan à préciser avant un traitement par TCZ ? • Antécédents d’ulcère ou de diverticulite • Recherche de tuberculose latente • Médicaments associés avec un risque d’interaction médicamenteuse • Dosage pondéral des immunoglobulines • Bilan lipidique • Phénotypage lymphocytaire • Endoscopie digestive

  15. Quels sont les éléments du bilan à préciser avant un traitement par TCZ ? OUI • Antécédents d’ulcère ou de diverticulite • Recherche de tuberculose latente • Médicaments associés avec un risque d’interaction médicamenteuse • Dosage pondéral des immunoglobulines • Bilan lipidique • Phénotypage lymphocytaire • Endoscopie digestive OUI OUI NON OUI NON NON

  16. Médicaments associés

  17. Cas clinique • Vous avez inclus le patient dans un protocole thérapeutique utilisant du tocilizumab 8 mg/kg. Le bilan lipidique que vous lui avez prescrit est le suivant: Cholestérol total=3g/l; LDL=2,5 g/l; HDL=0,5g/l; TG normaux. Vous lui donnez des conseils diététiques pauvres en graisse • Vous le revoyez trois mois plus tard avec un contrôle du bilan lipidique Cholestérol total = 2,8 g/l; LDL=2,0 g/l; HDL=0,6g/l.

  18. Risque cardiovasculaire et PR • Une augmentation du LDL cholestérol est observée chez 25% des patients traités • Une augmentation du LDL cholestérol est plus fréquente chez les patients qui ont déjà une dyslipidémie • L’augmentation du cholestérol survient dans les 16 premières semaines suivant l’initiation du tocilizumab • L’augmentation concerne le LDL mais pas le HDL cholestérol • Les évènements cardiovasculaires sont plus fréquents sous tocilizumab

  19. Risque cardiovasculaire et PR NON • Une augmentation du LDL cholestérol est observée chez 25% des patients traités • Une augmentation du LDL cholestérol est plus fréquente chez les patients qui ont déjà une dyslipidémie • L’augmentation du cholestérol survient dans les 16 premières semaines suivant l’initiation du tocilizumab • L’augmentation concerne le LDL mais pas le HDL cholestérol • Les évènements cardiovasculaires sont plus fréquents sous tocilizumab OUI NON NON NON

  20. Tocilizumab : Profil de tolérance • Effets indésirables les plus fréquents (> 1/10) • Infection respiratoire haute • Effets indésirables fréquents (> 1/100) • Cellulite, Pneumonie, Herpès labial, Zona • Ulcération buccale, gastrite • Rash, prurit • Céphalées, sensations vertigineuses • Hypertension • Conjonctivite • Augmentation des transaminases hépatiques • Hypercholestérolémie • Leucopénie, neutropénie • Effets indésirables peu fréquents (< 1/1000) • Diverticulite • Stomatite • Urticaire • Réactions d’hypersensibilité • Hypertriglycéridémie • Augmentation de la bilirubine totale Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

  21. Actualisation des données de tolérance LONG-TERM EXTENSION STUDIES CLINICAL TRIALS (Initially Randomized Population) ALL-EXPOSED POPULATION†N = 4009 All patients from OPTION (regardless of whether they transitioned into GROWTH95) who received ≥1 dose of TCZ n = 597 OPTIONTCZ 4 or 8 mg/kg, 24 weeksN* = 623 GROWTH95OPTION AMBITIONTCZ 8 mg/kg, 24 weeksN* = 673 GROWTH96 AMBITION RADIATE TOWARD Clinical pharmacology study All patients from AMBITION, RADIATE, TOWARD (regardless of whether they transitioned into GROWTH96), and the clinical pharmacology study who received ≥1 dose of TCZ AMBITION, n = 618 RADIATE, n = 464 TOWARD, n = 1158 Clinical pharmacology study, n = 23 RADIATETCZ 4 or 8 mg/kg, 24 weeksN* = 499 TOWARDTCZ 8 mg/kg, 24 weeksN* = 1220 Clinical pharmacology studyTCZ 10 mg/kg N* = 23 LITHE extension phase LITHE TCZ 4 or 8 mg/kg, 2 yr with 24 and 52 week analysesN* = 1196 All patients from LITHE who received ≥1 dose of TCZ, n = 1149

  22. Actualisation des données de tolérance Patient retention as of Feb. 06, 2009 Patients treated up to current treatment period Withdrawals prior to current treatment period Patients who have not yet reached current treatment period Patients withdrawn during current treatment period 4500 4000 3500 3000 2500 Number of Patients 2000 4009 3701 3399 3174 1500 2968 2499 1000 1602 500 710 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Study Weeks

  23. Tolérance globale du TCZ • Pas de nouveau signal concernant la tolérance du TCZ en termes d’infections, de cancers et d’événements CV ACR 2009 - D’après Van Vollenhoven (1955), Van Vollenhoven (1613)

  24. Perturbations lipidiques • Évolution des taux de LDL-cholestérol dans les essais contrôlés de TCZ et leur extension en ouvert (population totale) 60 59 LDL-cholestérol initial à l’inclusion dans les essais TCZ (g/l) 45 43 40 Patients (%) 34 33 32 30 < 1 (n = 1 287) 24 22 20 1 à < 1,3 (n = 1 285) 15 16 13 11 1,3 à < 1,6 (n = 704) 7 6 4 > 1,6 (n = 357) 0 < 1,0 1,0 to < 1,3 1,3 to < 1,6 > 1,6 LDL-cholestérol final lors de la dernière visite (g/l) • Le risque d’augmentation importante du LDL-cholestérol est supérieur chez les patients ayant une hypercholestérolémie avant l’instauration du TCZ

  25. Tolérance lipidique : Augmentations des lipides au cours des études contrôlées : • 24% des patients sous TCZ ont eu une  du cholestérol total  6,2 mmol/l • 15% des patients sous TCZ ont eu une  du LDL cholestérol  4,1 mmol/l • Elles répondent à un traitement par hypolipémiant • Augmentation concomitante du HDL cholestérol • Normalisation de la CRP • Pas d’augmentation du taux d’événements cliniques cardiovasculaires (infarctus du myocarde et AVC) versus cohortes en population générale ou de PR (rapport FDA du 29/07/2008)(Consultable à l’adresse : www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/08/slides/2008-4371s1-01-FDA-Okada.ppt) • Index d’athérogénicité Apo B / Apo A1 stable Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

  26. Risque cardiovasculaire et PR • Le nombre de facteurs de risque CV est de 5 si l’HTA est confirmée • Un traitement hypolipéminant par statine est à proposer • L’efficacité de l’atorvastatine peut être diminuée par le tocilizumab • L’objectif est d’atteindre un taux de LDL< 1g/l • L’objectif est d’atteindre un taux de LDL< 1,3 g/l • La levure de riz rouge est une alternative pour les patients intolérants ou refusant les statines

  27. Le riz rouge : une alternative aux statines • Etude monocentrique randomisée: • Riz rouge 600 mgX2/j vs placebo associé à un programme nutritionnel, exercices physiques • Evaluation à 12 et 24 semaines du LDL et CT Becker DJ et al., Ann Intern Med 2009;150;830-839

  28. Le riz rouge : une alternative aux statines  Le riz rouge diminue de 21% le taux de CT et LDLc avec une bonne tolérance musculaire Becker DJ et al., Ann Intern Med 2009;150;830-839

  29. Le riz rouge : une alternative aux statines? • Monacoline K= lovastatine M

  30. Quelle conduite à tenir en cas de survenue d’une dyslipidémie sous traitement ? Dyslipidémie au cours du traitement par tocilizumab En cas d’initiation d’un traitement par tocilizumab dans la PR, un bilan lipidique doit être systématiquement effectué avant la 3ème perfusion de tocilizumab (avant la 8ème semaine). • NE PAS SUSPENDRE le traitement par Tocilizumab • Dépister les autres facteurs de risque cardiovasculaire pour préciser les objectifs thérapeutiques Patient sans antécédent cardiovasculaire (prévention I) : traitement diététique pendant 3 mois Patient avec antécédents cardiovasculaires(prévention II) : traitement par statines le plus précocement possible + prescription diététique + correction autres FdR* (sédentarité, tabagisme, surpoids…) • Après 3 mois : • contrôler le bilan lipidique • si dyslipidémie confirmée : • traitement par statines Après 1 mois : exploration des anomalies lipidiques Objectif LDL–cholestérol non atteint : augmenter la posologie des statines et renouveler l’exploration un mois après Objectif LDL–cholestérol atteint : renouveler l’exploration 3 mois après, puis tous les 6 mois 9 * FdR : facteur de risque.

  31. INTERACTION MEDICAMENTEUSE ET TOCILIZUMAB

  32. TCZ et bilan lipidique OUI • Le nombre de facteurs de risque CV est >2 si l’HTA est confirmée • Un traitement hypolipéminant par statine est à proposer • L’efficacité de l’atorvastatine peut être diminuée par le tocilizumab • L’objectif est d’atteindre un taux de LDL< 1g/l • L’objectif est d’atteindre un taux de LDL< 1,3 g/l • La levure de riz rouge est une alternative pour les patients intolérants ou refusant les statines OUI OUI NON OUI OUI

  33. Cas clinique • Trois mois plus tard, son bilan lipidique s’est amélioré avec un LDLc = 1,2g/l. • Il a du Methotrexate 25mg/ semaine, du tocilizumab 8mg/kg avec un DAS28=2,5 • Le bilan biologique mensuel qu’il vous apporte est le suivant: • NFS: GB=2500/mm3 PNN= 1012/mm3, Lymphocyte=900/mm3 • ASAT=31UI; ALAT=34UI • Créatinine = 80mmol/l

  34. Anomalie de l’hémogramme et TCZ • Vous demandez un myélogramme • Vous diminuez la posologie de methotrexate • Vous arrêtez le methotrexate • Vous arrêtez le Tocilizumab • Vous rapprochez le contrôle des leucocytes à tous les 15 j

  35. Anomalie de l’hémogramme et TCZ NON • Vous demandez un myélogramme • Vous diminuez la posologie de methotrexate • Vous arrêtez le methotrexate • Vous arrêtez le Tocilizumab • Vous rapprochez le contrôle des leucocytes à tous les 15 j OUI NON NON OUI

  36. Que faire en cas de neutropénie ou de thrombopénie sous traitement ? • Signes d’appel d’une neutropénie : fièvre ou signes d’infection (mais pas de relation entre neutropénies sous tocilizumab et infections graves) • Signes d’appeld’une thrombopénie : purpura, saignement des gencives, hématome en dehors de tout traumatisme. • Un hémogramme doit être prescrit dans les deux cas • Conduite à tenir : • - Maintien du traitement par tocilizumab • Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours -> stabilisation • Interruption du tocilizumab • - Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours • Reprise à 4 mg/kg si remontée neutrophiles > 1 000 /mm3 et plaquettes > 100 000/mm3 • Reprise possible à 8 mg/kg si maintien neutrophiles >1 000/mm3 et plaquettes > 100 000/mm3 pendant > 2 mois • - Arrêt du tocilizumab • - Surveillance NFS au moins hebdomadaire • Reprise envisageable à 4 mg/kg avec surveillance étroite de la NFS si remontée neutrophiles > 1000/mm3 et plaquettes > 100 000/mm3 • Reprise possible à 8 mg/kg si maintien neutrophiles > 1 000/mm3 et plaquettes > 100 000/mm3 pendant > 2 mois • Neutrophiles > 1 000/mm3 • et/ou plaquettes > 100 000/mm3 • Neutrophiles = 500 à 1 000/mm3 • et/ou plaquettes = 50 à 100 000/mm3 • Neutrophiles < 500/mm3 • et/ou Plaquettes < 50 000/mm3 16

  37. Cas clinique • Aprés un an, la posologie de Methotrexate a été diminuée à 7,5 mg/ semaine , le tocilizumab 8 mg/kg avec un DAS28=2,5 • Le bilan biologique mensuel est normal • Une prothèse du genou droit est envisagée pour gonarthrose programmée 3 mois après un voyage en Guyane pour revoir sa fille qui a déménagé il y a 9 mois • Quelles sont les précautions à envisager?

  38. TCZ et arrêt • Arrêter le TCZ 1 mois avant la chirurgie • Arrêter le TCZ 2 mois avant le vaccin contre la fièvre jaune • Arrêter le methotrexate avant la chirurgie • Poursuivre le méthotrexate pour la vaccination contre la fièvre jaune • Envisager une prophylaxie anti-paludéenne • Contacter un hospitalier de Guyane française pour que le TCZ soit réalisé

  39. TCZ et arrêt OUI • Arrêter le TCZ 1 mois avant la chirurgie • Arrêter le TCZ 2 mois avant le vaccin contre la fièvre jaune • Arrêter le methotrexate avant la chirurgie • Poursuivre le méthotrexate pour la vaccination contre la fièvre jaune • Envisager une prophylaxie anti-paludéenne • Contacter un hospitalier de Guyane française pour que le TCZ soit réalisé NON NON OUI si CD4>250 OUI OUI

  40. REGATE Le Registre français des PR traitées par tocilizumab Une enquête observationnelle multicentrique procédant à un recueil prospectif et continu de données cliniques et biologiques des patients traités par tocilizumab pour PR

  41. Pourquoi un registre?

  42. Critères d’exclusion dans les essais randomisés contrôlés • Antécédent de cancer • Antécédent d’infections récurrentes ou sévères • Comorbidités associées graves • Manifestations extra-articulaires

  43. Intérêt des registres

  44. Apport des registres AIR et ORA • AIR-PR : données de tolérance • Populations traitées par Rituximab: antécédents de cancer (13%) ou d’infections (24,6%) • Infections sévères: 5 /100 patients/année • AIR-PR: une idée sur les pratiques de prescription • Nombre d’agents biologiques avant le RTX 0 anti-TNF : 20,5% 1 anti-TNF : 22,9% 2 anti-TNF : 33,2% 3 anti-TNF : 23,4%

  45. Une demande de la HAS • Décrire les modalités de prescription (indication, posologie, co-prescriptions,...) et les patients traités (données socio-démographiques, antécédents, histoire de la maladie, comorbidités ...) • Evaluer l'impact du traitement sur la santé de la population concernée en termes de morbi-mortalité (notamment la progression de la maladie, la qualité de vie des patients, lesuivi de l'apparition d'une résistance au traitement, la survenue d'événements indésirables à long terme...) • Décrire la stratégie thérapeutique et l'utilisation de soins et services de santé

  46. Registre REGATE • Objectifs : Evaluer la tolérance et l’efficacité à long terme du Tocilizumab en pratique courante (hors essais cliniques) • chez les patients traités pour une polyarthrite rhumatoïde • suivis de manière prospective pendant 5 ans Propriété des données • Soutien Soutien financier: Roche Chugai (les données seront recueillies par des ARC et un e-CRF électronique.. • Promoteur : la SFR qui est le propriétaire exclusif des données collectées

  47. Registre REGATE • Comité scientifique : • J Sibilia, (coordonnateur), • J Morel (investigateur principal), • JE Gottenberg (investigateurs associés), • P Ravaud, • A Cantagrel, • A. Saraux, • T. Schaverbecke, • M. Soubrier, • L. Guillevin, • A Constantin, • X Mariette, • P Miossec

  48. Registre REGATE • Modalités pratiques : • Qui peut participer ? • Tous les médecins prenant en charge des patients atteints de PR et répondant aux critères de sélection • Critères de sélection: patients adultes souffrant de PR et ayant débuté un traitement par tocilizumab – hors études cliniques - à compter du 1er janvier 2010) • Comment participer ? • Contacter Jacques Morel:j-morel@chu-montpellier.fr • Protocole et eCRF seront accessibles sur internet : • Un ARC prendra RDV pour venir saisir rapidement les données des patients : Afin de garantir la qualité des données saisies, lui accorder 15 minutes à la fin de sa visite pour valider les données et répondre à ses questions éventuelles.

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