Vaisiaus u ždegiminio atsako sindromas

1. Vaisiaus uždegiminio atsako sindromas I. Pilypienė - VMUL N. Drazdienė - VUVL NC N. Vezbergienė – VUVL NC 2007-11-16 Vilnius

2. Istoriniai aspektai • 1993 m. Levitono hipotezė: IUI vaisiuje sukelia prouždegiminių citokinų (CK) gamybą, kuri susijusi su perinataliniu pažeidimu ir PVL • 1997 m.Yoon ir kt.: IL-6 vaisiaus vandenyse susijęs su PVL  Priešlaikinio gimdymo, intrauterininės infekcijos, uždegiminio proceso ir perinatalinio pažeidimo sąsajos [Leviton A. Preterm birth and cerebral palsy: Is tumor necrosis factor the missing link? Dev Med Child Neurol 1993; 35:553-8 Yoon BH, Jun JK, Romero R, Park KH, Gomez R, et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines ( interleukin-6, interleukin-1β, and tumor necrosis factor-α), neonatal brain white matter lesions and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:19-26]

3. Apibrėžimas Vaisaus uždegiminio atsako sindromas - VUAS (angl. Fetal inflammatory response syndrome - FIRS) • Tai vaisiaus imuninės sistemos suaktyvėjimas arba eilės CK - uždegimo žymenų - sisteminis “išmetimas” • Dažniausiai subklinikinis, dažniausiai siejamas su priešlaikiniu gimdymu • Susijęs su poliorganiniu pažeidimu [Romero R, Gomez R, Ghezzi F, Yoon BH, et al. A fetal systemic inflammatory response is followed by the spontaneous onset of preterm parturition.Am J Obstet Gynecol 1998;179: 186-93. Mittendorf R., Montag AJ, MacMillan W et al. Componentsof the systemic fetal inflammatory response syndrome as predictors of impaired neurologic outcomes in children. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1438-46]

4. VUAS būdinga • IL-6  virkštelės kraujyje • Funizitas – virkštelės kraujagyslių uždegiminių ląstelių infiltracija - histologinė VUAS išraiška [Naccasha N, Hinton R, Montag A, Ismail M, Bentz L, Mittendorf R. Association between funisitis and elevated interleukin-6 in cord blood. Obstet Gynecol 2001;97:220-4]

5. Etiologija VUAS – infekcijos pasėkmė. Dažniausiai IUI vystosi kylančiu keliu - apie 90 proc. atvejų. Kylančios infekcijos plitimo laipsniai: I. Normalios makšties floros suardymas. • Mikroorganizmų patekimas į decidualinius audinius, chorionamnionito ir / arba fetalinio vaskulito išsivystymas III. Vaisiaus pažeidimas

6. Infekcijos plitimo keliai nėštumo metu ( pagal R. L. Goldenberg 2000).

7. IUI sąlygoto PG patogenezė Pagal Lockwood ir Kuczynski 1999

8. Patogenezė • CK ( IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-, GCSF) kiekis padidėja motinos kraujo serume, makšties išskyrose, vaisiaus vandenyse, virkštelės kraujyje, vaisiaus kraujyje. • Yra koreliacija tarp intramniotinių, virkštelės kraujo CK ir naujagimio ligos sunkumo. • Bakterijų žymenys VV randami 6×dažniau nei pati bakterija, nesant PVVN  Bakterijų žymenų aptikimas turi žymiai didesnę diagnostinę ir prognostinę reikšmę, nei pačių bakterijų radimas. [ Lockwood CJ, Kuczynski E. Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med 1999;27:5-20. Goldenberg RL, Andrews WW, Mercer BM, Moawad AH, Meis PJ, Iams JD, et al.The preterm prediction study: Granulocyte colony- stimulating factor and spontaneous preterm birth. AM J Obstet Gynecol 2000;182:625-30 Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM.The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet 1998; 179:194-202]

9. Terminai • VUAS - antenatalinis vaisiaus pažeidimas IUI fone. • SUAS – ( angl. SIRS ) sisteminis uždegiminio atsako sindromas - ūmi uždegiminė reakcija, kuri sukelia panašų į sepsį ar sepsinį šoką primenančius multiorganinius pažeidimus ir encefalopatiją. Diagnozė – SUAS: Klinikiniai sepsio požymiai; Kraujo pasėlis – neigiamas; Likvoro pasėlis – neigiamas. • KPAS –kompensacinis priešuždegiminio atsako sindromas ( angl. CARS ). Jam priklauso IL-10, TAF-β. [Bone RC.Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome. What we do and do not know abaut cytokines regulation.Crit Care Med 1996;24:163-72 Schulz C, Temming P, Bucsky P, Göpel W, Strunk T, Härtel C. Immature antiinflammatory response in neonatus.Clin Exp Immunol 2004;135(1)130-6]

10. CK ir CNS Yra koreliacija tarp CK kiekio virkštelės kraujyje ir smegenų pažeidimo

11. CK poveikis CNS • IL-1, TNF-αhematoencefalinio barjero pralaidumą, endotelio pažeidimas → IVH, kitų CK gamyba • Laktatacidozė, NO, LR, glutamato → oksidacinis stresas, smegenų hipoperfuzija, edema, O2 pasisavinimas= HI pažeidimas  Astroglijozė ir oligodendrocitų (gamina mieliną) pažeidimas  PVL [Yoon BH, Park CW, Chaiworapongsa T. Intrauterine infection and the development of cerebral palsy [Review].BJOG 2003;110(20):124-7. Pang J. Cai Z, Phodes PG. Disturbance of oligodendrocytes development, hypomielinisation and white matter injury in the neonatal rat brain after intracerebral injection of lipopolisaccharide. Brain Res Dev 2003; 140:205-214]

12. VUAS ir CNS 1950m. Eastman nurodė ryšį tarp karščiavimo gimdymo metu ir vaikų cerbrinio paralyžiaus (CP). Tokiais atvejais CP išsivystymas dažnesnis net 7 kartus. • Ar CP nesėkmingo gimdymo pasekmė? Kriterijai, pagal kuriuos CP priežastis galėtų būti siejama su gimdymu: • virkštelės arterijos kraujo pH<7,0 ir šarmų deficitas >12mmol/l; • > 34 savaičių gestacijos naujagimių stipraus ar vidutinio laipsnio encefalopatija; • CP – spastinio tetrapleginio ar diskinetinio pobūdžio. [Mac Lennan A, A template for defining a causal relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ 1999;319:1054-9]

13. VUAS ir CNS Didėjantys citokinų lygiai, kaip atsakas į prenataliai patekusį antigeną atsiranda daug anksčiau nei hipoksija ar smegenų pažeidimas gimdymo metu Smegenys,įvykus hipoksijai-išemijai, taip pat gamina CK,nors ir nėra infekcijos. IL-1β ir TNF-α padidėjimas fiksuojamas ir 1-4 val. po hipoksijos- išemijos CK, lyg tiltas tarp šių dviejų būklių, atspindi finalinį smegenų pažeidimo etapą [Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL, et al. Intrauterine T-cell actyvation and increased proinflammatory cytokine concentrations i preterm infants with cerebral lesions. Lancet 2001;358:1699-700]

14. Pažymėtina Vaisiaus uždegiminė reakcija, bet ne IUI pati savaime sukelia smegenų pažeidimą. [Leviton A, Paneth N, Reuss ML, et al. Maternal infection, fetal inflammatory response and brain damage in very low birth weight infants. Pediatr Res 1999;46:566-75]

15. VUAS ir plaučiai • Padidėjusi surfaktanto gamyba ir pagerėjęs plaučių komplainsas - lydinčioji vaisiaus ir naujagimio uždegiminės reakcijos dalis →  KSS. • Naujagimiai, kurių vaisiaus vandenyse ir virkštelės kraujyje rasti padidėję proinflamacinių CK kiekiai, turi polinkį BPD išsivystymui.  Šis polinkis apspręstas dar iki gimimo ir asocijuojasi su VUAS [Krammer BW, Moss TJ, Willet KE, et al. Dose et time response after intraamniotic endotoxin in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 982-8. Yoon BH, Romero R, Kim KS, et al. A systemic fetal inflammatory response and the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 2001; 181:773-9]

16. VUAS ir plaučiai Pirmieji duomenys apie BPD: • Sunkus KSS, aukšti PIP ir O2, barotrauma Dabartiniai duomenys apie BPD: • Steroidai antenataliai, lengvas arba vidutinis KSS, gydymas surfaktantu, moderni ventiliacijos strategija  Kodėl BPD nemažėja? Plaučių neadekvatus vystymasis dažniausiai yra antrinis, sąlygotas intrauterininės infekcijos ir vaisiaus uždegiminės reakcijos padarinys [Yoon BH, Romero R, Kim KS, et al. A systemic fetal inflammatory response and the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 2001; 181:773-9]

17. VUAS ir NEK • Yra duomenų, kad IL-18, TNF-, IL-12 susiję su NEK naujagimystėje • Hepatiniai CK per biliarinę sistemą patenka į žarnyną ir sukelia žarnyno pažeidimą ir uždegimą. • IL-18 – uždegiminės kaskados paleidėjas • TNF-α histamino, eukozanoidų ,TAF išsiskyrimą→apoptozė→NEK • MP mažina NEK išsivystymą, didindamas IL-10 – priešuždegiminio CK – kiekį žarnyne [Halpern MD, Clark JA, et al. Reduction of experimental necrotizing enterocolitis with anti-TNF-. Am J Physiol Gastrointes Liver Pfysiol 2006;290:757-64. Rath PC, Aggarval BB. TNF-induced signaling in apoptosis. J Clin Immunol 1999;19:350-64]

18. VUAS ryšys su kitomis ligomis • Esant IUAS, motinos kraujo plazmoje randami padidėję TNF- ir kitų CK kiekiai • Ryšys tarp IL-10 ir Kūdikių staigios mirties sindromo • VUAS ryšys su pablogėjusiu vaikų aplinkos pažinimu ir suvokimu augant • Ryšys tarp motinos lytinių takų infekcijos ir vaikų dažnesnio polinkio sirgti šizofrenija ir autizmu [Bartha JL, Romero-Carmona R, Comino- DalgadoR. Inflammatory cytokines in intrauterine growth retardation Acta Obstet Gyneco Scand 2003;82(12):1099-1102 Dashash M, Pravica V, Hutchinson IV, Barson AJ, Drucker DB.Association of sudden infant death syndrome with VEGF and IL-6 gene polimorphismus.Hum Immunol 2006;67:627-33. Babulas V, Factor-Litvak P, Goetz R, et al. Prenatal exposure to maternal genital and reproductive infections and adult schizophrenia. Am J Psychiatry 2006;163(5):927-9. Ponzio NM, Servatius R, Beck K, Marzouk A, Kreider T. Cytokine levels during pregnancy influence immunological profiles and neurobehavioral patterns of the offspring. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1107:118-28]

19. Klinikinė taktika • IUI ir PG prevencija • Antenatalinis kortikosteroidų skyrimas sumažina IVH dažnį ir sunkumo laipsnį, taip pat gali apsaugoti nuo BPD, tačiau galimos nepalankios atokios neurologinės išeitys • Nėštumo pratęsimas, antibakterinis gydymas, įvykus PVVN, negali pilnai apsaugoti vaisiaus nuo perinatalinio uždegiminio pažeidimo • Nėštumo pratęsimas, įrodžius IUI, gali būti kenksmingas ne tik moteriai, bet ir naujagimiui [Yoon BH, Jun JK, Romero R, Park KH, Gomez R, Choi JH, et al. Amniotic fluid inflammtory cytokines (interleukin-6, interleukin-1β and tumor necrosis factor-), neonatal brain white matter lesions and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:19-26 Arad J, Bromiker R.Developmental assesment prematurely born children exposed to antenatal corticosteroids [Review].IMAJ 2003;5:659-61 Gomez R, Romero R, Nien JK, Medina L, et al. Antibiotic administration to patients with preterm premature rupture of membranes does not erradicate intra-amniotic infection.J Matern Fetal Neonatal Med 2007;20(2):167-73]

20. Gydymas ? • Oligotrofinai, priešuždegiminiai CK, CK surišantys proteinai, CK receptorių blokatoriai galėtų apsaugoti baltąją smegenų medžiagą nuo pažeidimo • Įrodytas vitamino C inhibuojantis poveikis kai kuriems CK: TNF- ir IL-6 • Gyvūnams, kuriems buvo skirti TNF- antikūnai, 5 kartus rečiau sirgo NEK→žmogui? [Damman O, Leviton A, Brain damage in preterm newborns: biological response modification as a strategy to reduce disabilities[Review}.J Pediatr 2000:136:433-8 Hartel C, Puzik A, Gopel W, Temming P, Bucsky P, Schulz C. Immunomodulatory effects of vitamin C on intracytoplasmic cytokine production in neonatal cord blood cells.Neonatology 2007;91(1):54-60 Halpern MD, Clark JA, et al. Reduction of experimental necrotizing enterocolitis with anti-TNF-. Am J Physiol Gastrointes Liver Pfysiol 2006;290:757-64.

21. Gydymo perspektyvos N-acetilcisteinas tyrimuose su gyvūnais 2004m.: • Antioksidantas, glutationo pirmtakas • Inhibuoja TNF-α ir NO sintezę  • Mažina motinos-vaisiaus oksidacinį disbalansą • Mažina oligodendrocitų pirmtakų degeneraciją • Didina vaisiaus atsparumą gimdymui Gal galėtų būti skiriamas žmogui prenataliai? [Paintlia MK, Paintlia AS, Barbosa E, Singh I, Singh AK. N-acetylcysteine prevents endotoxin-induced degeneration of oligodendrocyte progenitors and hypomielination in developing rat brain. J Neurosci Res 2004;78(3):347-61]

22. Gydymo perspektyvos Aktyvuotas C baltymas ( APC), antikoaguliacinis faktorius tyrimuose su gyvūnais 2007m.: • Antiuždegiminis poveikis • Antiapoptozinis poveikis • Antioksidantas • Citoprotektorius Gal galėtų būti skiriamas žmogui prenataliai, arba naujagimystės periode? [Yesilizmak DC, Kumral A, Baskin H, Erqur BU, Aykan S, et al. Activated protein C reduces endotoxin-induced white matter injury in the developing rat brain. Brain Res 2007;1164:14-23]

23. Gydymo perspektyvos Eritropoetinas (EPO) tyrimuose su gyvūnais 2007m.: •  TNF-α •  IL-6 • Apsaugo MBP Galbūt galima skirti žmonėms prenataliai? [Kumral A, Baskin H, Yesilizmak DC, Erqur BU, Aykan S, Genc S, et al. Erythropoietin attenuates lipopolysaccharid-induced white matter injury in the neonatal rat brain. Neonatology 2007;92(4):269-78]

24. Išvados • VUAS yra daug sudėtingesnis procesas, nei tradiciškai vertinami IUI ir mikrobiologiniai tyrimai • Svarbu kuo anksčiau įvertinti vaisiaus uždegimo intensyvumą, planuojant naujagimio gydymą bei prognozuojant sveikatą augant

25. Šiuo metu atliekama VMUL, VUVL Neonatologijos centre ir VU Imunologijos institute atliekamas tyrimas “Priešlaikinis gimdymas ir uždegiminio atsako vaisiaus sindromas. Uždegimo žymenų reikšmė, prognozuojant neišnešioto naujagimio ankstyvus ir vėlyvus sveikatos sutrikimus.” Tyrimui vadovauja doc. N. Drazdienė

26. Ačiū!