1 / 62

TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları

TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları. Stj. Dr. Murat TANYILDIZ. Anti-TNF  Ajanlar. Kullanılmakta Olan TNF-receptor p75 IgG 1 Etanercept IgG 1 Kimerik anti-TNF mA k Infliximab IgG 1 İnsan anti-TNF mA k Adalimumab (D2E7) IgG 1. İnfliksimab. Fare

wright
Télécharger la présentation

TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ

  2. Anti-TNFAjanlar • Kullanılmakta Olan • TNF-receptor p75 IgG1 Etanercept IgG1 • Kimerik anti-TNF mAk Infliximab IgG1 • İnsan anti-TNF mAk Adalimumab (D2E7) IgG1

  3. İnfliksimab Fare (TNF’ya bağlanma bölgesi) • Şimerik A2 (cA2) IgG1 monoklonal antikor • TNF’ya yüksek afinite ve spesifisite ile bağlanır İnsan (IgG1) Centocor, Inc. 2002

  4. S S S S S S S S S S S S CH3 CH2 Etanersept • TNF- ve TNF-’ya (lenfotoksin) bağlanır • TNF-’ya afinitesi orta-yüksek dercede İnsan IgG1 Fc bölgesi İnsan p75 TNF Reseptörü Hücre dışı bölgesi Immunex/Amgen 2002

  5. İnsan Monoklonal Antikoru TNF-’ya afinitesi ve seçiciliği yüksek TNF-’yı nötralize etme potansiyeli yüksek (yarılanma ömrü uzun) Adalimumab (D2E7)

  6. Anti-TNF AjanlarEtki mekanizması

  7. TNF TNF Infliximab ve adalimumab hem solubl, hem de membran TNF bağlanarak etkisini nötralize eder; TNF’ya bağlanmaz.

  8. Generations of TNFa Antibodies Fully-Human 3rd Humanized 2nd Chimeric Human(No Mouse Protein) 1st Murine Adalimumab (D2E7) 10% Mouse Protein CDP571 CDP870 25% Mouse Protein Infliximab 100% Mouse Protein

  9. Anti-TNF Ajanlar

  10. Anti-TNF Ajanlar

  11. Anti-TNF Ajanlar Etkinlik Romatoid Artrit - Monoterapi

  12. RA’da Biyolojik Ajanların Tek Başına Kullanıldığı Plasebo Kontrollü Çift Kör Çalışmalar

  13. ACR Response Criteria • changes in number of swollen joints • tender joints • physician global assessment of disease • patient global assessment of disease • patient assessment of pain • C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate • health assessment questionnaire score. American College of Romatology

  14. ACR 20 • 20% reduction in the number of swollen and tender joints • reduction of 20% in three of the following five parameters: • physician global assessment of disease • patient global assessment of disease • patient assessment of pain • C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate • degree of disability in Health Assessment Questionnaire (HAQ) score.

  15. İnfliximab Monoterapisinin MTX ile Kombine Tedavi ile Karşılaştırılması

  16. DMARD Refrakter RA’da Etanercept Monoterapisi ile 6. Aydaki ACR Yanıtları Yanıt veren hasta %’si * *p≤0.001 Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; 478-486

  17. MTX + BiYOLOJİK İLAÇ KOMBİNASYONLARI • ATTRACT (infliksimab) • TEMPO (etanercept) • Armada (adalimumab)

  18. DMARD dirençli hastalarda; MTX’e biyolojik ajan eklenmesi ile yapılan çift kör kontrollü çalışmalar

  19. ATTRACT Çalışması; İnfliksimab+ MTX 30. Haftadaki ACR Yanıtları(n=428) * P değeri <0.001 Maini R, et al. Lancet 1999:354;1932-1939

  20. DMARD Başarısızlığında MTX+Etanercept Kombinasyonu ile elde edilen ACR Yanıtları (n=89) *p<0.001 **p<0.03 Weinblatt M, et al N Eng J Med 1999 340 253-259

  21. ARMADA Çalışması; Adalimumab+MTX 24.Haftada ACR Yanıtları (n=271) * p<0.0001 **p<0.003 ***p<0.02 Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):35-45

  22. Daha önceki MTX tedavisine yanıt vermemiş RA hastalarında tüm anti-TNF ajanların MTX ile kombinasyonu etkili bir tedavidir * P değeri <0.001

  23. Relative risk (95% CI) Comparison ACR 20 ACR 50 Etanercept v adalimumab 1.10 (0.57 to 2.12) 2.60 (0.35 to 19.0) Infliximab v adalimumab 1.07 (0.66 to 1.73) 1.35 (0.47 to 3.85) Etanercept v infliximab 1.03 (0.49 to 2.18) 1.92 (0.22 to 17.0) ACR, American College of Rheumatology; CI, confidence intervals. Table 2 Adjusted indirect comparisons of the efficacy of TNF blocking agents in placebo controlled, randomised, double blind trials in patients with active rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate

  24. ERKEN RA ÇALIŞMALARI • ERA (Etanercept) • ASPIRE (İnfliksimab) • PREMIER (Adalimumab)

  25. ASPIRE STUDY (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) • Çift kör randomize kontrollü çalışma • 54 hafta • 1039 hasta; hastalık süresi < 3 yıl -MTX 20 mg/gün + Plasebo (n=291) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 3 mg/kg/8hafta (n=371) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 6 mg/kg/8hafta (n=377) EULAR 2003

  26. ASPIRE ÇALIŞMASI Erken RA’da İnfliksimab + MTX kombinasyonu 54. Haftada ACR yanıtları ***p<0.05 ** p<0.01 * p<0.001 Smolen et al, EULAR 2003

  27. ERA Çalışması • ERA çalışması • 632 erken RA hastası (< 3yıl) • Önceden MTX almamış • MTX (20 mg/hafta) ile etanercept (2x25 mg/hafta) karşılaştırılmış

  28. ERA Çalışması; 2. Yıl Sonuçları *P = 0.005 Genovese ACR 2000 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.

  29. DE019 Çalışması • 52 hafta süreli plasebo kontrollü çalışma • Plasebo, 20 mg/hafta ve 40 mg/2 hafta adalimumab alan hastalar karşılaştırılmış. • 89 merkez; 619 hasta • Ortalama hastalık süresi 11 yıl • 3 ay MTX’e (ort.: 16.5 mg) rağmen aktif RA’lı hastalar • Ort. 20 şiş ve 28 hassas eklem • % 78 RF (+)

  30. DE019 Çalışması; Erken ve Geç RA’da Adalimumab + MTX Kombinasyonunun 24. Haftada Etkinliği ERKEN RA ( < 2 yıl) ( n=74) GEÇ RA (> 2 yıl) ( n=544) Keystone et al, EULAR 2003

  31. RA’da Radyolojik Progresyon Doğal seyir Yavaşlama yada durdurma Yapısal hasar progresyonu Populasyon X-Ray skoru Progresyondan korunma Tedavisiz RA Hastalık süresi (Zaman) Tedavi

  32. Adalimumab+MTX Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır (DE019) Çalışması, 52. Hafta Sonuçları *p< 0.001 Keystone, E et al. EULAR 2003

  33. Etanersept Erken RA’da Radyolojik Progresyonu yavaşlatır; 2. Yıl Sonunda Sharp Skorları *P = 0.001 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.

  34. Anti-TNF Ajanların Hepsi RA’da Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır/Durdururlar

  35. Romatoid Artritin Seyri: Erken RA Ara dönem Geç dönem © ACR İnflamasyon Fonksiyon kaybı Radyoloji Hastalık Şiddeti 0 5 10 15 20 25 30 Hastalık süresi (yıl) Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881

  36. TNF Antagonistleri ile Tedavi – Etkinlik • Radyolojik hasarın engellenmesindeki etkileri, klinik bulgulardaki düzelmeden daha fazla • Anti-TNF Ajanların hepsi RA’da radyolojik progresyonu yavaşlatır/durdururlar • MTX ile kombine kullanımda monoterapiye göre daha etkili (radyolojik hasar, remisyon) • Erken RA’de etkili

  37. HASTA EĞİTİMİ DMARD- (TANI+3 AY) NSAID KORTİKOSTEROİD FİZİK TEDAVİ / MESLEK ERKEN TANI HASTALIK AKTİVİTESİ + HASAR PROGNOZ? 3 ay tedaviye rağmen hastalık aktif: DMARD değiştir/ekle Metotreksat, 25mg/hft DMARD Monoterapi veya Kombine Tedavi Biyolojik İlaçlar (Mono/Kombine) ACR Guidelines 2002 ACR Guidelines 2002

  38. Anti-TNF Ajanlar; Uzun Dönemde Güvenilirlik • Enjeksiyon bölgesi ve infüzyon reaksiyonları • Ciddi ve fırsatçı infeksiyonlar • Tbc • Otoantikorlar/otoimmünite • Lenfoma • Demiyelinizasyon • Konjestif kalp yetmezliği

  39. Klinik Çalışmalarda Gözlenen İnfeksiyon Oranları *İnfeksiyonların insidansı plaseboya benzer

  40. Yan Etkiler: 100.000 Hasta yılı için Kümülatif Oran (Cannon, ACR 2003, abst 542) (FDA Bildirimi: Eylül 98-Temmuz 2002)

  41. Biyolojik tedavi kimlerde kullanılmamalı? 1- Gebelik veya süt verme 2- Aktif infeksiyon 3- Septik artrit (son 12 ay içinde) 4- Protez eklem infeksiyonu (son 12 ay içinde) 5- Evre 3-4 kalp yetmezliği 6- Demyelinizan hastalık November 2004

  42. Tedavi Kesilme Kriterleri: 1- İlaçla ilgili toksisite gelişmesi 2- Etkisizlik: 3 ay sonunda DAS 28 de > 1.2 düzelme olmaması veya < 3.2 değerine düşmemesi 3- İnfeksiyon (geçici kesilme) 4- Gebelik (geçici kesilme) November 2004

  43. İnfeksiyon: 1- Ciddi infeksiyon varlığında anti TNF tedavi başlanmamalı 2- Ciddi infeksiyon gelişirse anti TNF tedavi kesilmeli, tedavi sonrası tekrar başlanabilir 3- HIV infeksiyonu varlığında anti TNF tedavinin etkileri belli değil 4- Hepatit B varlığında anti TNF tedavi tartışmalı; veriler artana kadar verilmemeli 5- Hepatit C varlığında dikkatle kullanılabilir November 2004

  44. Tüberküloz: Her üç ajanla da Tbc vakaları mevcut İlk 12 ayda Tbc reaktivasyonu en sık İnfliksimab

More Related