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ASMA

ASMA. Trabajo realizado por: Sergio Amor Darío Antolín Yolanda Aranda Diana Folgado Estrella Terradillos. DEFINICIÓN. El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se caracteriza por:

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  1. ASMA Trabajo realizado por: Sergio Amor Darío Antolín Yolanda Aranda Diana Folgado Estrella Terradillos

  2. DEFINICIÓN • El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se caracteriza por: • Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien de forma espontánea o con tratamiento. • Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por eosinófilos y otras células, y  un mayor o menor grado de fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de síntomas. • Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la vía aérea frente a distintos estímulos.

  3. CLÍNICA • Al producirse esta inflamación aparecen: • Tos • Silbidos en el pecho • Secreciones (flemas) • Disnea o fatiga

  4. DIAGNÓSTICO • Anamnesis + clínica • Exploración física: muy importante la auscultación pulmonar • Pruebas complementarias: espirometría forzada donde se valora: • FVC • FEV1 • Índice FEV1/ FVC • FEM

  5. SOSPECHA CLÍNICA ESPIROMETRÍA FORZADA PBD Patrón normal PBD - Patrón obstructivo PBD + Patrón obstructivo PBD - RDFEM Test terapéutico con corticoides. Control mediante espirometría Variabilidad >20% Variabilidad <20% + • Estudio de hiperreactividad bronquial • Test de carrera libre (en menores de 20 años) • Prueba de provocación bronquial específica/ inespecífica Normalización del patrón ventilatorio Persiste obstrucción - Nueva valoración ASMA

  6. Clasificación según gravedad

  7. CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LOS FÁRMACOS • FEV 1 • FEM • Necesidad de B2 • Escalas de calidad de vida en asma • Exacerbaciones • Días libres de asma

  8. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO • Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad. • Mantener niveles de actividad normales (incluído el ejercicio). • Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la necesidad de visitas a urgencias. • Administrar un tratamiento óptimo con los menores efectos secundarios. • Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 vez al día )

  9. TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDAD

  10. ¿Qué hacer cuando no hay control con corticoides a dosis bajas? • ¿Aumentar dosis de corticoides? • ¿Añadir B2-agonistas de acción larga? • ¿Añadir antileucotrienos?

  11. Dose response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta - analysis Holt et al.BMJ. 2001 August 4;323(7307): 253

  12. PROCESO DE INCLUSIÓN

  13. DETERMINACIÓN DE DOSIS • Consideración del máximo efecto conseguido con 1000 µg/día • 80% del efecto máximo con dosis de 70 – 170 µg/día • 90% del efecto máximo con dosis de 100 – 250 µg/día

  14. DOSIS PARA MÁXIMA EFECTIVIDAD • Pico de efecto a dosis de 560 – 660 µg/día

  15. OR de la dosis de 200 µg/día vs. Dosis mayores

  16. Descubrimientos y Conclusiones • La curva dosis – respuesta comienza con dosis de 100-200 µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500 µg/día • El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue con 150-250 µg/día • Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con 500-600 µg/día (intervalos de confianza muy amplios) • No se puede evidenciar mayor % de retiradas en ensayo comparando 200 µg/día con dosis mayores • Ningún estudio mostró diferencia significativa en FEV1 con 200 µg/día vs. ≥ 500 µg/día

  17. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11 • Métodos: Tras 4 sem budesonida(800 µg 2v/d), 852 pacts glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año; • Resultados: Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con formoterol (mejor) y con dosis alta de budesonida

  18. Conclusión • Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor de budesonida mejoran. • Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x) pulmonar sin disminuir el control del asma

  19. Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344:219-24 • Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado, doble-ciego • Material: 429 pacts síntomas a pesar de 200 µg 2v/d beclometasona dipropionato inh (BDP). 220 salmeterol xinafoato (50 µg 2v/d)+BDP y 206 altas dosis BDP (500 µg 2v/d) por 6 m. • Resultados: salmeterol/BDP>altas dosis BDP (diferencias 16-21 L/min, p < 0.05). significativas en variación diurna de PEF, salbutamol (rescate), síntomas nocturnos y diurnos.

  20. Conclusión No diferencias significativas entre grupos en: • Efectos adversos • Exacerbaciones de asma En este grupo de pacientes, ß2-ag de forma regular no se asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del asma en 6 m.

  21. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) BMJ. 2000 May 20;320(7246):1368-73. MIASMA • Objetivo: beneficios añadir salmeterolvs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones). Diseño: Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego. • Resultados: 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh.

  22. MIASMA

  23. Conclusión • Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh mejora: • f(x) pulmonar • nº días y noches sin síntomas • necesidad de rescate • nº exacerbaciones. • Otros estudios: CC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asma

  24. Terapia Combinada • Diferentes • Pacientes • Tipos de asma • Personalidades/ preferencias • Por lo tanto...diferentes tratamientos Jan Lotvall: Combination therapy in asthma- fixed or variable dosing in diferent patients? Curr Med Res Opin 2004;20:1711-1727

  25. ANTILEUCOTRIENOS • Zileuton: inhibidor de 5-lipooxigenasa • Zafirlukast: inhibidor del receptor de LTD4 (indicado en mayores 5 años) • Montelukast (indicado en mayores de 1 año)

  26. ANTILEUCOTRIENOS • EFICACES FRENTE A PLACEBO • EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE QUE ANTILEUCOTRIENOS • ¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA AÑADIDA?

  27. CORTICOIDES + LTRA • “Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence” Ducharme FM • Meta-análisis • Selección de 13 artículos de 376 • Parámetros a estudiar: • Exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos

  28. Conclusiones estudio CASIOPEA • MONTELUKAST: • Evitar exacerbaciones NNT=13 • Evitar un día no libre de asma NNT=10 • Aumento mínimo de FEV1 • Se deberían hacer más estudios que tomen como parámetro los días de exacerbación

  29. IMPORTANCIA DE LOS LTRA • Importancia en niños • “Montelukast, a leukotriene receptor antagonist for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years” Knorr,B • Importancia en el asma inducido por el ejercicio • “Oral Montelukast compared with inhaled Salmeterol to prevent exercise / induced bronchoconstriction” Edelman, JM

  30. ASTHMA: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus doble dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Prince et al. Thorax 2003;58:211-216

  31. MÉTODOS • Población: • No fumadores o ex-fumadores (hace más de 6 meses y < 12 paq/año) • Diagnosticados hace más de 1 año. 15-75 años • No control a pesar de tratamiento con CE • FEV1 ≥50% y aumento ≥ 12% tras β-agonistas • Requerían β-agonistas ≥ 1 inh/día durante las últimas 2 semanas

  32. Ambos grupos presentaban una mejora progresiva y significativa comparados con las mediciones basales 1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD) 2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600) RESULTADOS I

  33. RESULTADOS II • El uso de β-agonistas y la mejora de los síntomas diarios siguieron este mismo patrón en MONT-BUD • β-agonistas: -0.78 vs. –0.75 inh/d, p=0.510 • Síntomas diarios: -0.34 vs. –0.35, p=0.908

  34. RESULTADOS III • Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre ambos grupos con respecto a: • Despertares nocturnos:2.3-12.3% vs. 3.9-13.8%, p=0.353 • Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781 • % pacientes que requieren CE v.o. O ingreso hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472 • Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371 • Cambios en eosinófilos: -0.05 vs.-0.07 * 109,p=0.387 • Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105 • Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media 0.71 vs. 0.59, p=0.091

  35. DISCUSIÓN • La adición de montelukast produce mejoras sustanciales y comparables con la doble dosis de budesonida • Acción más rápida con montelukast, evidenciado en el  AM PEF y  β agonistas • Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la meseta de acción. Necesitamos considerar ensayos largos si usamos antileucotrienos

  36. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS CORTICOIDES EN EL CRECIMIENTO • Inhibición directa e indirecta de la secreción de GH • Down-regulation de la expresión del receptor de GH • Aumento indirecto de la secreción de SS hipotalámica • Disminución de la fracción libre de IGF-1 • Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido conectivo • Disminución de la producción adrenal de andrógenos

  37. PARÁMETROS RELEVANTES A ESTUDIAR • Velocidad de crecimiento en la infancia • Altura en la infancia • Altura adulta predecible • Talla adulta final

  38. Otras cuestiones a resolver • Retraso velocidad de crecimiento por tratamiento o por la enfermedad en sí. • Influencia de dosis, duración, momento de administración. • Efecto reversible o transitorio (catch-up)

  39. Ensayo clínico: “Evaluating the effects of asthma therapy on childhood growth” J. Price, P.Hindmarsh 2002 • Tipo 1: CE inhalados vs placebo • Mayor velocidad de crecimiento con placebo • Determinación del efecto de la enfermedad en sí sobre el crecimiento en grupo placebo • Medición del efecto absoluto de CE. Problemas éticos • Tipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhalados • No efectos directos sobre el crecimiento • Misma utilidad que el anterior. Menos problemas éticos

  40. Tipo 3: CE inhalados vs CE inhalados • Velocidad de crecimiento significativamente mayor con propionato de fluticasona • Mejor opción como tratamiento a largo plazo en el asma persistente infantil • Tipo 4: “real life therapy” vs CE inhalados • Mejor tipo de estudio para calcular efectos sobre la talla final

  41. Estudios epidemiológicos: “Inhaled CE reduce growth. Or do they” PL. Brand • E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con broncodilatadores inhalados vs 81 niños con propionato de budesonida. • Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año menor • CE inhalados solo en asma severa • Problemas: • ¿Crecimiento menor por la terapia o por la enfermedad? • ¿Efectos sobre talla adulta final? • Conclusión: se necesitan estudios prospectivos

  42. E. prospectivos: • E. a corto plazo (semanas): • Disminución del crecimiento dosis dependiente • Efectos menos pronunciados de una dosis única diaria: influencia del momento de administración • E. a medio plazo (meses): • Retraso del crecimiento mayor en los primeros meses y directamente proporcional a la dosis • E. a largo plazo (años) • Retraso del crecimiento temporal • Talla adulta final no afectada (catch-up)

  43. Szefler NEJM 2000 Objetivos Estudiar el efecto a largo plazo de antiinflamatorios usados en el tto del asma y comparados entre si y con placebo Material y métodos EC aleatorizado. N=930. 5-12 años. Asma leve moderado Budesonida (280) 400µg/d Nedocromil (271) 16 mg/d Placebo (379) Duración de la valoración del crecimiento: 4.3 años Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

  44. Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

  45. Corticoides y creciemiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

  46. Resultados La media de crecimiento en el grupo con budesonida fue 1.1cm menor que en el grupo placebo con p=0.005 La diferencia entre budesonida y placebo en velocidad de crecimiento era evidente sobretodo en el 1er años de tto Al final del tto la talla final esperada era similar entre el grupo budesonida y el placebo Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

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