Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika

1. Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika

2. -Lactame Penicilline Cephalosporine Carbapeneme Monobactame (Fluor)Chinolone Aminoglykoside Makrolide Ketolide Oxazolidinone Streptogramine Nitroimidazole Tetracycline Sulfonamide Lincosamide Glykopeptide Antibiotikaklassen

3. Sonstige Antibiotika • Fosfomycin • Fusidinsäure • Rifampicin • Chloramphenicol • Bacitracin • Colistin • Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.) • Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.)

4. Zielstrukturen • Zellwandbiosynthese • Proteinbiosynthese • Nucleinsäuresynthese

5. Target Zellwandbiosynthese • -Lactame: Hemmung der Peptidoglykansynthese durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP) • Glykopeptide • Fosfomycin

6. Bakterien-Zellwand

7. Target Proteinbiosynthese • Aminoglykoside • Tetracycline • Makrolide • Lincosamide • Ketolide • Streptogramine • Oxazolidinone • Chloramphenicol • Fusidinsäure • Mupirocin

8. Target Nucleinsäuresynthese • (Fluor)Chinolone • Rifampicin • Trimethoprim • Sulfonamide • Nitroimidazole

9. Pharmakologie Pharmakokinetik Pharmakodynamik

10. Pharmakokinetik (PK) • Lehre über den Einfluss des biologischen Systems (Organismus) auf das „Schicksal“ des Pharmakons • Befasst sich mit den Konzentrations-veränderungen des Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit • Beinhaltet die Gesetze für die Resorption, Verteilung und Elimination

11. Pharmakodynamik (PD) Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort

12. Pharmakokinetik (PK) Dosis C/t Pharmakodynamik (PD) Dosis E/C Effekt C Zeit Konzentration Pharmakologie (PK-PD) Dosis C/t x E/C = E/t Effekt Zeit PharmakologieZusammenhang von PK und PD

13. Ziel Die Kenntnis der Integration von pharmkodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine wesentliche Voraussetzung für die Auswahl einer adäquaten (hier: antibiotischen) Therapie.

14. Pharmakodynamische Parameter zur Bestimmung der Aktivität von Antibiotika • minimale Hemmkonzentration (MHK) • minimale bakterizide Konzentration (MBK) • Abtötungskinetik

15. Methoden der EmpfindlichkeitsprüfungNormungen/Richtlinien • DIN 58940 • ISO/FDIS 20776-1:2006 • CLSI

16. ~5 x 105 KBE/ml Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l Makro-Bouillondilution Inkubation bei 36° C über 16-20 h

17. Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK

18. Minimale Hemmkonzentration (MHK)(Definition nach DIN 58940) Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw. mg/l), bei der unter definierten In-vitro-Bedingungen die Vermehrung von Bakterien innerhalb einer festgelegten Zeitspanne verhindert wird.

19. Methoden zur MHK-Bestimmung

20. Methoden zur MHK-Bestimmung

21. Wachstum keinWachstum Mikrodilution Antibiotika 1 - 12 mg/l 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 AB-Konzentration MHK [mg/l] 0,25 2 >4

22. Erregereigenschaften • Sensibel • Intermediär • Resistent

23. SensibelDefinition nach DIN 58940 „Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner oder gleich einer geeignet gewählten Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung und bei geeigneter Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten ist.“ Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23

24. IntermediärDefinition nach DIN 58940 I „Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration in einem Bereich liegt (zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges möglich ist....“ Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24

25. IntermediärDefinition nach DIN 58940 II „....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei Verabreichung der Regeldosierung eliminiert werden, während der gleiche Erreger in schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung der höchst zugelassenen Dosierung nicht eliminiert werden kann.“ Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25

26. ResistentDefinition nach DIN 58940 „Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration so hoch ist (über einer Grenzkonzentration liegt), dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist.“ Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26

27. Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648)Daten von 2007 - EUCAST-Grenzwerte

28. MHK-Verteilungen – Ciprofloxacin Daten von 2007 - EUCAST Kriterien

29. Bakterizidie I • Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird

30. Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK

31. Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK MBK MBK

32. Bakterizidie II • Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird • Absterbekinetik:Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9%

33. Absterbekinetik bakteriostatisch bakterizid

34. Ciprofloxacin Absterbekinetik von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Ticarcillin 3 3 2 2 1 1 0 0 -1 -1 log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml) log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml) -2 -2 Kontrolle -3 -3 1/4x MHK 1x MHK -4 -4 4xMHK -5 16xMHK -5 64xMHK 0 2 4 6 8 0 2 4 6 Zeit [Stunden] Zeit [Stunden] nach Craig & Ebert, 1991

35. Befundinterpretation • Kann der Therapieerfolg vorhergesagt werden? • MHK • Pharmakokinetik

36. Wirkungstypen der Bakterizidie • Fluorchinolone • Konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt • -Lactame • Nicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt(Zeit-abhängiger bakterizider Effekt)

37. Beziehung zwischen Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf und MHK Cmax/MHK AUC24/MHK T>MHK MHK

38. Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modellan der neutropenischen Maus (Craig, 1995) • Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und100 mg/kg 1 Tag vor Infektion • Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch Injektion von 0,1 mL mit 107 KBE/mL 2h vor Behandlungsbeginn • Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene Applikation von 109 KBE/mL 14h vor Behandlungsbeginn • 107-8 KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei Behandlungsbeginn

39. Korrelation der pharmakodynamischen Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995) • Untersuchungen im Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus • 20-30 verschiedene Dosierungsregime(5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6 Dosierungsintervallen) • Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung • Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PD-Parametern (T>MHK, Cmax/MHK, AUC24 h/MHK)

40. Beziehung zwischen Cmax/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

41. Beziehung zwischen AUC24 h/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

42. Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

43. PK/PD-Parameter: -Lactame • T>MHK istder Parameter, der am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert. • Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK • bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und • bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls beträgt. • Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn T>MHK • bei Cephalosporinen 60-70%, • bei Penicillinen ca. 50% und • bei Carbapenemen ca. 40% des Dosierungsintervalls beträgt. • Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteil. Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22; DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14

44. Pharmakodynamische Eigenschaften von verschiedenen Antibiotika-Klassen a,*Der PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt, variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem verwendeten Tiermodell. Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20: 391-408

45. AUC24h / MHK versus TherapieerfolgCiprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten AUC24 h / MHK Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents Chemother 37: 1073-81

46. Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin AUC24 / MHK = 67 Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27

47. Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin AUC24 / MHK = 386 Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27