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PAPEL PRON STICO Y TERAP UTICO DE LA LINFADENECTOM A AXILAR EN EL C NCER DE MAMA: EL GANGLIO CENTINELA

William Stewart Halsted(1852-1922)Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894.Johns Hopkins Hosp Rep 1894-1895; 4: 297-350.. Willy Meyer(1858-1932)Meyer W. An improved method of the radical operation for carcinoma of thebreast.Med Rec 1894; 46: 746-749..

Anita
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PAPEL PRON STICO Y TERAP UTICO DE LA LINFADENECTOM A AXILAR EN EL C NCER DE MAMA: EL GANGLIO CENTINELA

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    1. PAPEL PRONSTICO Y TERAPUTICO DE LA LINFADENECTOMA AXILAR EN EL CNCER DE MAMA: EL GANGLIO CENTINELA

    4. La linfadenectoma axilar en el cncer de mama ... Tiene un papel pronstico?. Tiene un papel teraputico?. A qu precio?. Existe alguna otra alternativa?.

    5. PAPEL PRONSTICO (I) La afectacin ganglionar es el factor pronstico ms importante, junto con el tamao tumoral, en la supervivencia de las pacientes con cncer de mama. Es el factor aislado con ms influencia. Existe correlacin entre supervivencia y periodo libre de enfermedad, con la presencia de metstasis ganglionares y el nmero de ganglios afectados. Payne WS et al. Arch Surg 1970; 101: 105-113. Fisher B et al. Surg Gynecol Obstet 1975; 140: 528-534. Schottenfeld D et al. Cancer 1976; 38: 1001-1007. Haagensen CD. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1977; 2: 975-980. Smith JA III et al. Cancer 1977; 39: 527-532. Valagussa P et al. Cancer 1978; 41: 1170-1178. Ferguson DJ et al. JAMA 1982; 248: 1337-1341.

    6. PAPEL PRONSTICO (II) La linfadenectoma permitir conocer el estado de afectacin ganglionar y, por tanto, permitir estadificar correctamente a la paciente y seleccionar el tratamiento adyuvante ms adecuado. Con este fn, la Conferencia de Consenso del NIH recomend, en 1991, la linfadenectoma de los niveles I y II en estadios tempranos JAMA 1991; 265: 391-395.

    7. PAPEL TERAPUTICO (I) No se han logrado tasas de curacin ms altas, ni diferencias en la supervivencia, con disecciones ms radicales de los ganglios linfticos. No slo en cncer de mama, sino con la mayora de los tumores slidos en humanos. Mama Veronesi U et al. Cancer 1981; 47: 170-175. Lacour J et al. Eur J Surg Oncol 1987; 13: 309-314. Tiroides Cady B et al. Surgery 1988; 104: 947-953. Estmago Cuschieri A et al. Lancet 1996; 347: 995-999. Dent DM et al. Surg Oncol Clin N Am 1993; 2: 433-441. Colon Pezin ME et al. Ann Surg 1984; 200: 729-733. Melanoma Slinghiff et al. Ann Surg 1994; 219: 120-130. Pulmn Weisenburger TH. Chest 1994; 106 (Suppl 6): 297S-301S. Las metstasis de los ganglios linfticos axilares son indicadores pronsticos pero no determinantes del mismo en el cncer de mama. Cady B. Arch Surg 1984; 119: 1067-1072

    8. PAPEL TERAPUTICO (II) Aunque no presenta influencia sobre la supervivencia, la linfadenectoma se ha propuesto como un mtodo del control local de la enfermedad, disminuyendo las recidivas regionales. Esto parece demostrarse slo en pacientes con afectacin ganglionar, aunque no en estadios iniciales. Luffin WK. J Am Coll Surg 1995; 180: 245-251. Recht A. Cancer 1995; 76: 1491-1512. Kinne DW. 1993; 166: 502-508. Adems la radioterapia ha resultado tan efectiva como la linfadenectoma para el control local de la recidiva, permitiendo adems la ciruga de rescate axilar sin diferencias en la supervivencia. NSABP-B04 Fisher B. Cancer 1977; 39: 2827-2835. Fisher B. N Engl J Med 1985; 312: 674-681. Fisher B. N Engl J Med 2002; 347: 1233-1241.

    9. PERMITE ESTADIFICAR, NOS DA INFORMACIN PRONSTICA Y AYUDA A DECIDIR LA TERAPIA ADYUVANTE, PERO ... PRESENTA INCONVENIENTES: relacionados con la morbilidad asociada. relacionados con la inadecuacin de la informacin obtenida.

    10. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA MORBILIDAD ASOCIADA Complicaciones mayores (infrecuentes): Conflictos vasculares (lesin directa accidental o necesaria -, trombosis). Conflictos nerviosos (disecciones excesivas). Complicaciones menores (frecuentes): Infeccin de la herida quirrgica. Seroma / infeccin del seroma ..... 10 %. Sindrome nervioso intercostobraquial parestesias 40 %. Disminucin en la movilidad del hombro. Linfedema (25-40 %) (Kissin et al. Br J Surg 1986; 73: 580-585). Prolongacin de estancia hospitalaria (Bundred. BMJ 1998; 7168: 1275-1282)

    11. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA INADECUACIN DE LA INFORMACIN OBTENIDA (I) En el 60-80 % de las enfermas, los ganglios axilares no estn afectados. Carter. Cancer 1989; 83: 181. Giuliano. Am J Coll surg 1996; 183: 185. A pesar de realizar una linfadenectoma completa, existen falsos negativos hasta en el 3% de las linfadenectomas que incluyen el segundo nivel. Moffat FL et al. J Surg Oncol 1992; 51: 8-13. Dependencia de la exhaustividad del cirujano en la diseccin y del patlogo en su estudio: Mnimo de 10 ganglios.

    12. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA INADECUACIN DE LA INFORMACIN OBTENIDA (II) Posibilidad de skip metastasis a segundo-tercer nivel en linfadenectomas de primer-segundo nivel. Qu ocurre ante drenajes linfticos extraaxilares, como los que ocurren hacia la cadena de la mamaria interna hasta en 5 % de forma aislada o hacia los ganglios interpectorales?

    13. QU OTROS MTODOS EXISTEN PARA CONOCER EL ESTADO GANGLIONAR? Exmen clnico: 30-40 % de FN y FP. Fartiman IS et al. Eur J Cancer 1992; 28: 1013-1014. Segerstrom K et al. Scand J Plast Reconst Surg 1992; 26: 223-227. Levitt SH. Cancer 1994; 74: 1840-1846. Estudios de imagen: - Mamografa (Dershaw. Breast Dis 1991) - Ecografa (Bruneton. Radiology 1986) - RMN (Allan. Br J Radiol 1993) - Gammagrafa (Black. Lancet 1980) - PET (Nieweg. Cancer 1993)

    14. QU MTODOS DE BIOPSIA PERMITEN CONOCER EL ESTADO GANGLIONAR? Biopsia de ganglios pectorales (Forrest. Br J Surg 1976) Sampling o muestreo (Forrest. Br J Surg 1995) FN: 10-42% Igual morbilidad a linfadenectoma I-II Biopsia guiada por ecografa (de Kanter. Br J Surg 1999): relacin con tamao tumoral y dependiente del tamao ganglionar

    15. CONCEPTO DE GANGLIO CENTINELA El primer ganglio linftico que aparece en la va de drenaje directa desde el foco primario de un tumor, con mayor probabilidad de afectarse primero en la extensin de la enfermedad (Morton DL: Arch Surg 1992; 127: 392-399; Morton DL: Ann Surg Oncol 1999; 6: 12-14) Cualquier ganglio linftico que recibe el drenaje linftico directamente desde el foco primario de un tumor, con mayor probabilidad de afectarse primero en la extensin de la enfermedad (Uren RF: Melanoma Res 1994; 4: 395-399; Thompson JF: Eur J Surg Oncol 2000; 26: 103-104)

    16. EVOLUCIN HISTRICA - Concepto clsico (morfolgico) Estado ganglios anatmicos (ganglio delphiano, ganglio de Virchow, ganglio de Cloquet). - Gould (aos 50): ganglio centinela en tumores parotdeos. - Cabaas (aos 70): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por linfografa y colorante en el cncer de pene. - Morton (1991-1992): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por colorante en el melanoma. - Giuliano (1991-1995): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por colorante en el cncer de mama. - Krag (1993-1995) uso de marcadores isotpicos y deteccin intraoperatoria con sonda gamma.

    17. TRAZADORES - Marcadores tintoriales (azul metileno, azul vital, azul isosulfn) - Marcadores isotpicos (sulfuro coloidal, albmina-nanocol) Bedrosian, J Nucl Med 1999; 40: 1143-1148 Tonakie, Surgery 2000; 127: 955-962 Essner, Surgery 2000; 127: 26-31 Tcnica mixta tintorial e isotpica. METODO MIXTO IDEAL ISOTOPO IMPRESCINDIBLE

    18. COMPARACIN DE TRAZADORES - El colorante permite la identificacin visual. - El istopo permite la identificacin preoperatoria de vas aberrantes con la gammagrafa preoperatoria: hasta un 25% de lesiones en cuadrantes internos tienen drenaje primario o exclusivo en cadena mamaria interna (Giuliano y Glass). Tambin permiten un abordaje mucho ms selectivo, con menos diseccin y la identificacin del ganglio con la sonda de deteccin gamma.

    21. METODOLOGA Gammagrafa preoperatoria con Nanocol-Tc99m en 4 puntos cardinales peritumorales e intratumoral. En nodulectomas previas se inyectan 8 puntos pericicatriciales. En lesiones no palpables puede realizarse simultneamente a la colocacin del arpn. En tcnica mixta: inyeccin del colorante, 20-30 minutos antes de la ciruga, en los mismos puntos descritos (o periareolar). Incisin y diseccin guiada por sonda de deteccin gamma, e identificacin visual en tcnica mixta. Estudio intraoperatorio, mientras se hace la ciruga mamaria, para decidir linfadenectoma (H&E). IHQ diferida (intraoperatoria en el futuro?).

    27. Aspectos prcticos Curva de aprendizaje: 30 procedimientos en melanoma. 30-50 procedimientos en mama. Equipo multidisciplinar: Unidad de Estudio de Ganglio Centinela (cncer de mama). J. Illana, A. Piero (Ciruga General); F. Nicols (Medicina Nuclear); J. Sola, E. Martnez-Barba (Anatoma Patolgica); I. Durn, MD Hernndez (Radiologa).

    28. Morbilidad postoperatoria Existen ya estudios comparando la morbilidad derivada de la linfadenectoma frente a la biopsia selectiva del ganglio centinela, a favor de esta ltima: Schrenk P et al. Morbidity following sentinel lymph node biopsy vs axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000; 88: 608-614. Schijven MP et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 341-350.

    29. B.S.G.C. MAMA NUESTRA EXPERIENCIA Dos fases: 1.- Fase de validacin: 50 pacientes consecutivos intervenidos por cncer de mama en los que, adems de la BSGC, se realiz linfadenectoma, independientemente del resultado. 2.- Fase de aplicacin clnica: en la que slo se realiza linfadenectoma en casos de ganglio centinela positivo. Se comenz previa aprobacin por el Comit Etico de Investigacin Clnica del H.U.V.A.. En la actualidad incluye ms de 90 pacientes.

    30. B.S.G.C. MAMA NUESTRA EXPERIENCIA FASE DE VALIDACIN PACIENTES Edad entre 38 y 82 aos. Seguimiento medio: 18,7 meses (rango: 1-36) Diagnstico mayoritario de carcinoma ductal infiltrante. 27 Madden 23 Cuadrantectomas

    31. B.S.G.C. MAMA FASE DE VALIDACIN RESULTADOS (I) Se encontr el G.C. En 45 de los 50 casos (90%). - 50 G.C. 1,12 G.C./ paciente - 39 G.A. FN mtodo localizacin: 1 caso (1/ 1+15+4): 5% B.IO. en todos los casos encontrados (45 casos): 15 positivos B.D. 15 positivos 30 negativos B.D. 26 negativos + 4 positivos (FN) 9/20 pacientes el nico ganglio afectado fue el G.C.

    33. B.S.G.C. MAMA FASE DE VALIDACIN RESULTADOS (II)

    34. B.S.G.C. MAMA FASE DE VALIDACIN RESULTADOS (III) Eficacia tcnica: 90 % Sensibilidad: 95% Especificidad: 100% Falsos negativos: 5% VPP: 100% VPN: 96,15%

    36. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA PACIENTES Y LESIONES Entre Julio del 2001 y Marzo de 2003. 87 BSGC en 84 pacientes (tres lesiones bilaterales). 1 hombre y 83 mujeres. Edad media de 54,9 aos (34 a 79 aos). 59 lesiones palpables y 28 LNP: 16 microcalcificaciones 9 lesiones espiculadas 3 lesiones nodulares

    37. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA METODOLOGA 82 tcnica mixta (radiotrazador y colorante): - 42 con azul isosulfn. - 40 con azul de metileno. 4 slo con radiotrazador. 1 slo con colorante (isosulfn).

    38. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA RESULTADOS (I) Se detectaron un total de 125 ganglios centinela (1,42 ganglios centinela / drenaje). Distribucin: Axilares: 122 Mamaria Interna: 3 1 ganglio .... 57 2 ganglios .. 21 3 ganglios ... 5 4 ganglios ... 2

    39. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA RESULTADOS (II) No se identific ganglio centinela (y por tanto se realiz linfadenectoma axilar) en un caso (1,14 %). No hay posibilidad de calcular la tasa de falsos negativos. No se han registrado casos de recidiva (21 meses). Chung MA. Am J Surg 2002; 184: 310-314 ...3 casos (1,4%) n=208, 26 meses Grube BJ. Am J Surg 2002; 184: 372-376 ............. 0 casos n=106, 43 meses Reitsamer R. Eur J Surg 2003; 29: 221-223 ........... 0 casos n=116, 22 meses

    40. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA RESULTADOS (III) 21 linfadenectomas axilares (24,1 %) : 1 por no identificacin del GC. 20 por GC positivo: 17 en intraoperatoria: 2 micrometstasis. 3 en definitiva (IHQ): 2 micrometstasis.

    41. B.S.G.C. MAMA FASE DE APLICACIN CLNICA RESULTADOS (IV) Distribucin del nmero de ganglios afectados:

    42. Presenta ventajas respecto a supervivencia global y libre de enfermedad? En qu casos se debe indicar? Cmo se debe realizar? Quin la debe realizar?

    43. Ensayos clnicos Internacionales: NSABP-B32 .... GC vs LA. ACOS-OG: Z0010 ............ Seguimiento GC. Z0011 ............ Actuacin ante GC+ - anlisis de supervivencia, PLE, morbilidad. - uso de radioterapia axilar. - significado pronstico de las micrometstasis. EORTC: AMAROS (similar al ACOS-OG Z0011). ALMANAC ........ GC vs LA. Nacionales: AATM048/13/2000 (Hospital Germans Trias i Pujol) - aleatorizacin a LA u observacin de micrometstasis.

    44. Consensos Salamanca, 2001: Asociacin Espaola de Cirujanos. Sociedad Espaola de Medicina Nuclear. Sociedad Espaola de Anatoma Patolgica. Valencia, 2001: Sociedad Espaola de Oncologa Quirgica.

    45. Cuestiones consensuadas (I) 1.- La utilizacin nica del trazador es suficiente para la localizacin del GC. 2.- La tcnica combinada mejora la deteccin y el aprendizaje de la tcnica. 3.- La gammagrafa preoperatoria mejora los resultados de deteccin. 4.- Ante gammagrafa preoperatoria negativa se aconseja el uso de colorante. 5.- Radiotrazadores recomendados: albmina nanocoloide y microcoloide, y sulfuro de Renio. 6.- La actividad total administrada variar entre 1 y 3 mCi. 7.- El volumen total ser de 1 a 4 ml (peritumoral) y <0,5 ml (intratumoral). 8.- La inyeccin del radiotrazador ser peritumoral o intratumoral. 9.- El radiotrazador se inyectar entre 2 y 24 horas antes de la ciruga. 10.- El colorante ms utilizado es el azul isosulfn. 11.- La inyeccin del colorante se aconseja peritumoral. 12.- El colorante se inyectar entre 10 y 20 minutos antes de la intervencin. 13.- Ante ciruga previa en la mama se debe considerar como grupo de estudio. 14.- Se considera GC todo ganglio con ms radioactividad y/o se tia, o al que fluya un conducto linftico azulado. 15.- La gammagrafa positiva en mamaria interna sugiere la biopsia del/los GC en ella.

    46. Cuestiones consensuadas (y II) 16.- La biopsia positiva en GC de mamaria interna aconseja radioterapia de esta cadena. 17.- La biopsia del GC puede hacerse con anestesia local o general. 18.- Es obligatorio un consentimiento informado especfico y detallado. 19.- Las micrometstasis obligan a quimioterapia adyuvante. 20.- Las micrometstasis en GC axilar implica LA (salvo ensayos clnicos). 21.- La acreditacin debe ser personal y de grupo. 22.- La acreditacin afecta a cirujanos, mdicos nucleares y patlogos. 23.- Validacin: localizacin 90%, 5% o menos de FN, en 50 casos. 24.- Indicaciones ante T1-2 N0 menores de 3 cm y Tis (extenso o de alto grado) N0. 25.- Estudio AP intraoperatorio: improntas, IHQ rpida y H&E en congelacin. 26.- Estudio AP definitivo: combinacin de H&E con IHQ con citoqueratinas (cortes seriados). 27.- Micrometstasis ocultas (colonias de 10-20 clulas subcapsulares o 1-10 aisladas) se clasifican en: - pN0 i+ cuando se usa IHQ, y - pN0 mol+ cuando se usa PCR o citometra de flujo.

    47. CONCLUSIONES La linfadenectoma tiene un papel teraputico en el control local de la enfermedad presente. La afectacin ganglionar tiene un papel pronstico fundamental en la estadificacin de la enfermedad y para seleccionar la terapia adyuvante ptima. La biopsia selectiva del ganglio centinela permite obtener ms informacin que la linfadenectoma axilar, ya que: descubre drenajes extraaxilares, y permite un estudio histopatolgico e inmunohistoqumico ms completo. siendo, adems, una tcnica mucho menos agresiva y prcticamente exenta de morbilidad.

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