ANTI TNF ALPHA et MICI

1. ANTI TNF ALPHA et MICI Dr Ramdani Dr Salah CHU BEO

2. Introduction Les MICI : crohn et RCUH Pathogénie mal connue Exagération de la réponse immunitaire adaptative Augmentation du taux du TNF alpha dans le sang la muqueuse intestinale et les selles des patients atteint de MICI rationalité du TRT anti TNF

3. Biologie du TNF alpha

4. Rôle du TNF alpha TNF has a wide spectrum of bioactivities and most cells show at least some response sensitivity to TNF (Fig. 1). In general, the cytokine displays a functional duality being involved in tissue regeneration and destruction [16]. Under physiological conditions, TNF is involved in immune surveillance and defence, in cellular homeostasis, protection against certain neurological insults as well as in the control of cell survival, proliferation, migration and differentiation [21]. Owing to its strong pro-inflammatory and immuno-stimulatory activities, TNF is associated with a number of pathological events. The cytokine is involved in the progression of many autoimmune diseases, e.g. rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases [22,23]. Hence, usage of sTNF receptors and TNF-neutralising antibodies became important therapeutic strategies for these disorders [24]. In general, TNF concentrations seem to determine whether the cytokine exerts beneficial or harmful effects. High doses of sTNF in response to lipopolysaccharides and other bacterial toxins play a key role in the development of septic shock [25]. Low concentrations over a long period of this particular cytokine are often associated with cachexia (i.e. weakness, loss of weight and muscle atrophy) which can be found in tumour patients [26]. All the different well described roles of TNF indicate that there must be a complex interaction pattern between TNF concentration, tissue and cell type, TNF receptor distribution and duration of TNF stimulation leading to a specific physiological or pathological reaction.TNF has a wide spectrum of bioactivities and most cells show at least some response sensitivity to TNF (Fig. 1). In general, the cytokine displays a functional duality being involved in tissue regeneration and destruction [16]. Under physiological conditions, TNF is involved in immune surveillance and defence, in cellular homeostasis, protection against certain neurological insults as well as in the control of cell survival, proliferation, migration and differentiation [21]. Owing to its strong pro-inflammatory and immuno-stimulatory activities, TNF is associated with a number of pathological events. The cytokine is involved in the progression of many autoimmune diseases, e.g. rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases [22,23]. Hence, usage of sTNF receptors and TNF-neutralising antibodies became important therapeutic strategies for these disorders [24]. In general, TNF concentrations seem to determine whether the cytokine exerts beneficial or harmful effects. High doses of sTNF in response to lipopolysaccharides and other bacterial toxins play a key role in the development of septic shock [25]. Low concentrations over a long period of this particular cytokine are often associated with cachexia (i.e. weakness, loss of weight and muscle atrophy) which can be found in tumour patients [26]. All the different well described roles of TNF indicate that there must be a complex interaction pattern between TNF concentration, tissue and cell type, TNF receptor distribution and duration of TNF stimulation leading to a specific physiological or pathological reaction.

5. Les anti TNF alpha Infliximab ++,Adalimumab,Certolizumab pegol Efficacité prouvée dans le TRT des MICI (crohn++) Formes corticorésistantes et les atteintes anopérinéales. Effet secondaires non négligeables Durée du traitement mal defini.

6. structure Infliximab: AC monoclonal IgG1 chimérique:75% humain 25% murin Adalimumab: AC monoclonal IgG1: 100% humain Certolizumab pegol(CDP870): Fab PEGylé Infliximab: AC monoclonal IgG1 chimérique:75% humain 25% murin Adalimumab: AC monoclonal IgG1: 100% humain Certolizumab pegol(CDP870): Fab PEGylé

7. Mécanisme d’action Mal connu Infliximab et adalimumab: -neutralisation sTNF et mTNF -fixation du complément -cytotoxicité AC dépendante -induction de l’apoptose des lymphocytes activées dans la lamina propria Certolizumab pegol : -neutralisation sTNF et mTNF

8. Pharmacocinétique(I) Infliximab: Infliximab: Relation direct et linéaire entre la dose administré et la C max sérique et l’air sous la courbe La ½ vie = 10 à 14 J ? exponentiel de la [C] sanguine jusqu'a devenir indétectable après 12 semaine Pas d’évidence d’accumulation après des perfusions répétées Infliximab: Relation direct et linéaire entre la dose administré et la C max sérique et l’air sous la courbe La ½ vie = 10 à 14 J ? exponentiel de la [C] sanguine jusqu'a devenir indétectable après 12 semaine Pas d’évidence d’accumulation après des perfusions répétées

9. Pharmacocinétique(II)

10. Infliximab++, Adalimumab, Certolizumab Maladie de crohn luminale, Maladie de crohn fistulisante, RCUH 02 phases du traitement: induction et entretien Infliximab: Essai de Targan et al (induction,MC luminale) Essai Accent I (traitement d’entretien,MC luminale) Essai Present et al (induction,MC fistulisante) Essai Accent II (entretien, MC fistulisante) ACT 1 et ACT 2 (RCUH) Adalimumab: Essai classic I (induction) Essai charm (entretien) Certolizumab Essai precise 1 et 2

11. Induction: essai de Targan et al Réponse clinique à S4 significative dans le groupe infliximab/ au groupe placébo et elle n’est pas dose dépendante Le p< 0,05=significatifRéponse clinique à S4 significative dans le groupe infliximab/ au groupe placébo et elle n’est pas dose dépendante Le p< 0,05=significatif

12. Traitement d’entretient: essai ACCENT? P=0,01=significatif les patients en rémission à S30 dans les groupes ?et? (infxb) est sup de façon significative que le gpe?(placebo) P=0,01=significatif les patients en rémission à S30 dans les groupes ?et? (infxb) est sup de façon significative que le gpe?(placebo)

13. Autres paramètres: qualité de vie,arrêt des corticoïdes,cicatrisation muqueuse ,durée d’hospitalisation et recours à la chirurgie Arrêt des CTC: à S30 -gpe? infxb 5mg/kg : 44%(p=0,03) -gpe? infxb 10mg/kg :47%(p=0,01) -gpe? placebo :29% Cicatrisation muqueuse: à S10: gpe ? et ?: 29%(p=0,006) gpe? placebo :3% àS54 : gpe ? et ? 44 % vs gpe? 18 % (p=0041)

14. Reponse significative plus importante dans le groupe Infxb d’aparition rapide en 2 semaines mais de durée brève de 3 mois en moyenne -réponse primaire: ? de 50% ou plus du nombre de fistules productives à 2 consultations succécives ou plus -réponse complète: absence de fistules productives à 2 consultations succécives Reponse significative plus importante dans le groupe Infxb d’aparition rapide en 2 semaines mais de durée brève de 3 mois en moyenne -réponse primaire: ? de 50% ou plus du nombre de fistules productives à 2 consultations succécives ou plus -réponse complète: absence de fistules productives à 2 consultations succécives

15. Efficacité de l’infxb dans le maintient de la réponseEfficacité de l’infxb dans le maintient de la réponse

16. La réponse est significativement plus importante dans le groupe infliximab que placébo à S8 La réponse est significativement plus importante dans le groupe infliximab que placébo à S8

17. Le maintient de la réponse clinique à S30 et S54 est significativement plus important dans le groupe infliximabLe maintient de la réponse clinique à S30 et S54 est significativement plus important dans le groupe infliximab

18. Adalimumab Maladie de crohn p=0,05=valeur significative Le tau de rémission clinique été significatif dans le groupe adalimumab160/80 Le tau de rémission clinique dans les 2 groupes adalimumab 160/80 et 80/40 versus placébo est significatif (p=0,04) p=0,05=valeur significative Le tau de rémission clinique été significatif dans le groupe adalimumab160/80 Le tau de rémission clinique dans les 2 groupes adalimumab 160/80 et 80/40 versus placébo est significatif (p=0,04)

19. Le pourcentage de fermeture complète des fistules été plus important dans les groupes Adalimumab à S26 et S56 versus placébo et significatif Tout les patients qui ont présenté la fermeture de fistules à S26 ont garder la fermeture de ces fistules à S56 Il y’a 117 malades evalué pour les fistules dans l’étude L’ arrêt des CTC : différence significative entre Adalimumab vs placébo Le pourcentage de fermeture complète des fistules été plus important dans les groupes Adalimumab à S26 et S56 versus placébo et significatif Tout les patients qui ont présenté la fermeture de fistules à S26 ont garder la fermeture de ces fistules à S56 Il y’a 117 malades evalué pour les fistules dans l’étude L’ arrêt des CTC : différence significative entre Adalimumab vs placébo

20.  Efficacité de l’adalimumab a induire une rémission (CDAI<150) dans le groupe des patients intolérant ou avec perte de réponse à l’infliximab We classified patients as having a loss of response if they had a history of an initial response to infliximab, as layed infusion reaction. We defined a clinically significant acute infusion reaction as an adverse reaction that occurred during or within 24 hours of an infliximab infusion, was considered to be related to the infusion by the physician, and manifested as at least 1 of the following symptoms: temperature greater than 100 °F; chills or rigors; itching; rash; flushing; urticaria or angioedema; breathing difficulties (dyspnea, chest paint or tightness, shortness of breath, wheezing, or stridor); and clinical hypotension (pallor, diaphoresis, faintness, or syncope), blood pressure less than 90/60 mm Hg, or orthostatic decrease in systolic blood pressure greater than 20 mm Hg. We defined a clinically significant delayed infusion reaction as an adverse reaction that occurred more than 24 hours and fewer than 15 days after an infliximab infusion; was considered to be related to the infusion by the physician; and was manifested through at least 1 of the following symptoms: myalgias, arthralgias, temperature greater than 100 °F, malaise, and rash. defined by the investigator; had received at least 2 doses of infliximab of 5 mg/kg of body weight or more every 8 weeks; and had lacked improvement or had worsening in at least 1 of the following signs or symptoms related to Crohn disease at least 2 weeks after receiving the last dose of infliximab: stool frequency, daily abdominal pain, fever, recurring drainage from a previously nondraining fistula or development of a new draining fistula, rectal bleeding, or change in use of antidiarrheal medication. We classified patients as having intolerance of infliximab if they had a history of discontinuing infliximab treatment because of a clinically significant acute or de- Efficacité de l’adalimumab a induire une rémission (CDAI<150) dans le groupe des patients intolérant ou avec perte de réponse à l’infliximab We classified patients as having a loss of response if they had a history of an initial response to infliximab, as layed infusion reaction. We defined a clinically significant acute infusion reaction as an adverse reaction that occurred during or within 24 hours of an infliximab infusion, was considered to be related to the infusion by the physician, and manifested as at least 1 of the following symptoms: temperature greater than 100 °F; chills or rigors; itching; rash; flushing; urticaria or angioedema; breathing difficulties (dyspnea, chest paint or tightness, shortness of breath, wheezing, or stridor); and clinical hypotension (pallor, diaphoresis, faintness, or syncope), blood pressure less than 90/60 mm Hg, or orthostatic decrease in systolic blood pressure greater than 20 mm Hg. We defined a clinically significant delayed infusion reaction as an adverse reaction that occurred more than 24 hours and fewer than 15 days after an infliximab infusion; was considered to be related to the infusion by the physician; and was manifested through at least 1 of the following symptoms: myalgias, arthralgias, temperature greater than 100 °F, malaise, and rash. defined by the investigator; had received at least 2 doses of infliximab of 5 mg/kg of body weight or more every 8 weeks; and had lacked improvement or had worsening in at least 1 of the following signs or symptoms related to Crohn disease at least 2 weeks after receiving the last dose of infliximab: stool frequency, daily abdominal pain, fever, recurring drainage from a previously nondraining fistula or development of a new draining fistula, rectal bleeding, or change in use of antidiarrheal medication. We classified patients as having intolerance of infliximab if they had a history of discontinuing infliximab treatment because of a clinically significant acute or de-

21. CertolizumabMaladie de crohnEssai PRECISE 1 Amélioration modéré de la Réponse dans le groupe certo / placebo en trt dinduction Amélioration modéré de la Réponse dans le groupe certo / placebo en trt dinduction

22. CertolizumabMaladie de crohnEssai PRECISE 1 Amélioration modéré de la Réponse dans le groupe certo / placebo en trt dinduction Amélioration modéré de la Réponse dans le groupe certo / placebo en trt dinduction

23. Réponse plus importante dans le groupe certolizumab Réponse plus importante dans le groupe certolizumab

24. Indications  Infliximab Maladie de crohn luminale réfractaire Maladie de crohn corticodépendante Maladie de crohn fistulisante RCUH réfractaire RCUH aigue sévère Manifestations systémique des MICI : SPA , sacroileite, pyoderma gangrénosum ,uvéite Indications potentielles :TRT de première intention,Prophylaxie post opératoire,Colite indéterminée, Pochite réfractaire Posologie: 5mg/kg S0 S2 S6 puis chaque S8(répondeurs) en perfusion de 2 H

25. Indications Adalimumab Maladie de crohn luminale réfractaire ou Corticodépendante Maladie de crohn avec intolérance ou perte de réponse à l’Infliximab (essai GAIN) MC fistulisante (sous groupe de l’essai CHARM) Posologie: TRT d’induction : 160 mg en S/C à S0 et 80 mg à S2 ou 80 mg en S/C à S0 et 40 mg à S2 TRT d’entretient: 40 mg/ 2 semaines

26. Contre indication Hypersensibilité connue au principe actif ou a l’un des constituants Infection active Tuberculose latente ou active non traité Pathologie démyélinisante préexistante Obstruction intestinale Insuffisance cardiaque congestive (NYHA ?/?) Néoplasie récente ou en cours hormis avis d’oncologiste

27. Bilan pré thérapeutique(I) Absence de consensus Recommandations de l’AFSSAPS: Prévention des TBK survenant sous Infliximab: Interrogatoire et examen clinique Rx pulmonaire et si images de séquelles de TBK : TDM thoracique + avis spécialisé IDR a la tuberculine (?si>5mm) BHCG FNS (risque de thrombopénie et leucopénie) EPP sérique(affections lymphoprolifératives)

28. Bilan pré thérapeutique(II) Enzymes hépatique Sérologie B , C et HIV ANA et si + Ac anti ADN natif Control et mise a jour des vaccinations les vaccin vivants atténué sont CI Recherche d’un foyer infectieux Consultation de gynécologie et sérologie des virus du groupe herpes (HSV, VZV, CMV)

29. Effets indésirables(I) Réactions a l’injection :Infliximab ++ (ACCENT ?(17%) Immunogénicité: Ac anti TNF: Infliximab ++; 9à17 % en TRT d’entretien L’association d’immunosuppresseur et les perfusion programmé ? le risque de développement d’Ac Auto anticorps: ANA et anti DNA:Infliximab (>50%); ne nécessite pas l ’arrêt du traitement Infections: Tuberculose:Infliximab : 0,05/100 patient année Infection opportunistes: Histoplasmoses , pneumocystoses;;; Réactivation de l’hépatite C :donné limitées ;sans danger? Hépatite B:risque de réactivation virale; TRT antiviral 2 à 4S avant et jusqu’à l’arrêt du TRT(EASLD) HIV:donnés limitées

30. Néoplasie: Pas de différence significatif du risque de cancer notamment de lymphome entre maladie de crohn traité ou non par Infliximab Six (06) cas de lymphome T hépatosplénique chez des patients sous AZT ou 6MP traité par Infliximab (rôle des thiopurine) Autres: Troubles neurologiques:névrite optique ;épilepsie;sclérose en plaques : rares cas Insuffisance cardiaque congestive:risque de décès augmenté Hépatotoxicité : 2 cas publiés pour l’Infliximab

31. Surveillance(I) Pas de consensus Interrogatoire + examen clinique +NFS +bilan hépatique CRP (efficacité) Suivie gynécologique + frottis annuel Suivi dermatologique annuel surtout si ATCDS de naevi Rythme des visites: 15 j et à 1 mois du début du TRT puis chaque mois pendant 3 mois puis chaque 3 mois La CRP confirme l’efficacité La surveillance pour l’infliximab se fait à chaque perfusion La CRP confirme l’efficacité La surveillance pour l’infliximab se fait à chaque perfusion

32. Surveillance(II) Perte de réponse ou intolérance au anti TNF Perte de réponse : optimiser le TRT avant de le changer: raccourcir l’ intervalle entre les injections ou augmenter la posologie Intolérance à l’Infliximab : remplacé par Adalimumab Ac anti Infliximab: TRT combiné Infliximab + Azathioprine pendant 6 mois puis Infliximab seul diminue le risque de développement d’ Ac anti Infliximab et améliore la tolérance et l’efficacité (étude SONIC) La pratique veut que, lorsque les symptômes réapparaissent dans les deux semaines précédant l’injection suivante, on raccourcit l’intervalle entre les injections d’infliximab à six semaines. Lorsque le patient signale des symptômes invalidants à plusieurs reprises entre deux injections, et notamment en dehors des deux semaines précédant l’injection suivante, il est préférable d’augmenter la posologie de l’infliximab à 10 mg/kg toutes les huit semaines. Pour l’adalimumab, en cas de perte de réponse, on réduit en général l’intervalle entre les injections à une semaine.La pratique veut que, lorsque les symptômes réapparaissent dans les deux semaines précédant l’injection suivante, on raccourcit l’intervalle entre les injections d’infliximab à six semaines. Lorsque le patient signale des symptômes invalidants à plusieurs reprises entre deux injections, et notamment en dehors des deux semaines précédant l’injection suivante, il est préférable d’augmenter la posologie de l’infliximab à 10 mg/kg toutes les huit semaines. Pour l’adalimumab, en cas de perte de réponse, on réduit en général l’intervalle entre les injections à une semaine.

33. Tuberculose latente: Diagnostic : IDR : seuil de positivité = 5mm ( a répété après 7 à 10 j si négative) Les Ag ESAT6 et CFP10 détecté par technique IGRA , ELLISA (quantiféron) , ELISPOT augmente La spécificité TLT :ADP hilaire ou image parenchymateuse Traitement : Isoniazide ( 24 à 52 semaines ) au moins un mois de TRT avant le début des anti TNF alpha Si pays de forte résistance à l’isoniazide : rifampicine + pyrazinamide Tuberculose au cours du TRT anti TNF alpha: arrêter les anti TNF alpha Jusqu’à une réponse évidente au antituberculeux (réaction paradoxal observées)

34. Surveillance(IV) Durée du traitement antiTNF alpha: Le TRT antiTNF d’entretien doit être maintenu au-delà de un (01) an , date limite ? Anti TNF + AZT jusqu’à normalisation des paramètres biologique et cicatrisation endoscopique puis AZT ou methotrexate seul essai STORI: risque de rechute faible sous AZT seul chez un sous groupe de patients avec CRP basse et une activité endoscopique faible ou nulle

35. conclusion Le TNF alpha joue un rôle important dans la pathogénie des MICI Les anti TNF alpha ont montré leur efficacité dans le TRT des MICI notamment les formes réfractaires et fistulisantes. L’Infliximab est le mieux document sur le plan efficacité et des effets indésirables. Le bilan pré thérapeutique et la surveillance du traitement sont mal codifiée. La recherche d’une tuberculose latente et son traitement avant l’institution du traitement anti TNF fait l’objet d’un consensus. La durée du TRT n’est pas encore déterminé.