Neuroendokrin betegségek

1. Neuroendokrin betegségek Szabolcs István

4. Az eminentia mediana a hypothamus és hypophysis összekötője A CRH és TRH valamint a vasopressin immunreaktivitás eloszlását látjuk

5. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. ACTH,adrenocorticotropic hormone; AVP, arginine vasopressin; BST,bed nucleus of the stria terminalis; CNS, central nervous system; CRH, corticotropinreleasing hormone; CRIF,corticotropin release–inhibiting factor; GABA, -aminobutyric acid; 5-HT,5-hydroxytryptamine; IL-1,interleukin-1; MeA,medial amygdala; MePO, medial preoptic; NPY, neuropeptide Y; NTS, nucleus of the tractus solitarius; OVLT,organum vasculosum of the lamina terminalis; POMC,pro-opiomelanocortin.

6. Regulation of the hypothalamic-pituitary-growth hormone (GH) axis. GH secretion by the pituitary is stimulated by GH-releasing hormone (GHRH) and is inhibited by somatostatin (SRIF). Negative feedbackcontrol of GH secretion is exerted at the pituitary level by insulin-like growth factor I (IGF-I) and by free fatty acids (FFA). GH itself exerts a short-loop negative feedback by the activation of SRIF neurons in the hypothalamic periventricular nucleus. These SRIF neurons directly synapse on arcuate GHRH neurons and project to the median eminence. Neuropeptide Y (NPY) neurons in the arcuate nucleus also indirectly modulate GH secretion by integrating peripheral GH,leptin,and ghrelin signals and projecting to periventricular SRIF neurons. Ghrelin is secreted from the stomach and is a putative natural ligand for the GH secretagogue receptor that stimulates GH secretion at both the hypothalamic and pituitary levels. On the basis of indirect pharmacologic data,it appears that release of GHRH is stimulated by galanin, -aminobutyric acid (GABA),and 2-adrenergic and dopaminergic stimuli and inhibited by somatostatin. Secretion of somatostatin is inhibited by acetylcholine (muscarinic receptors) and 5-HT (type 1D receptors),and increased by 2-adrenergic stimuli and corticotropin-releasing hormone (CRH). ACh, acetylcholine; CNS,central nervous system; DA, dopamine. Fos-positive cells/section

7. Regulation of the hypothalamic-pituitary-prolactin (PRL) axis. The predominant effect of the hypothalamus is inhibitory,an effect mediated principally by dopamine secreted by the tuberohypophyseal dopaminergic neuron system. The dopamine neurons are stimulated by acetylcholine (ACh) and glutamate and inhibited by histamine and opioid peptides. One or more prolactin releasing factors (PRFs) probably mediate acute release of PRL as in suckling and stress. There are several candidate PRFs,including thyrotropin-releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal polypeptide (VIP),and oxytocin. PRF neurons are activated by serotonin (5-HT). Estrogen sensitizes the pituitary to release PRL,which feeds back on the pituitary to regulate its own secretion (ultrashort-loop feedback) and also in.uences gonadotropin secretion by suppressing the release of luteinizing hormone–releasing hormone (LHRH). Short-loop feedback is also mediated indirectly by prolactin receptor regulation of hypothalamic dopamine synthesis,secretion,and turnover. CNS, central nervous system; DA, dopamine; GABA, -aminobutyric acid.

8. Regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. A, Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons in a coronal section of the rat hypothalamus at 4magnification. The insert is at 20 magni.cation.

9. Schematic diagram of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis showing neural systems that regulate GnRH secretion and feedback of gonadal steroid hormones at the level of the hypothalamus and pituitary. CRH,corticotropin-releasing hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; GABA, -aminobutyric acid; LH,luteinizing hormone; NPY,neuropeptide Y.

11. Regulation of energy homeostasis by the brain-gut-adipose axis. CCK,cholecystokinin; GLP-1, glucagon-like peptide 1; PYY,peptide YY.

13. Izolált hypophysis szindróma A nyél-destructio okai: trauma, műtét, tumor, granuloma 80%-ban DI, a laesio szintjétől függ (minél alacsonyabban van a laesio, minél több idegsejt-terminalis megtartott, annál ritkább a DI) 3-fázis, 7-10 nap alatt lezajlik (kevesebb, mint a betegek felénél 1: polyuria – a neurogén kontroll kiesése 2: vasopressin release 3: vasopressin elégtelenség egyidejű cortisol-hiány elfedi recovery: hónapok-évek múltán is lehetséges, mert az idegsejt nyúlványok belenőhetnek a nyél csonkjába centralis hypadrenia, Metopyron tesztre csökkent ACTH válasz, de megtartott stressz-indukálta ACTH release, mert az CRF independens is hypothalamikus hypothyreosis GH hiány (legérzékenyebb jel) Hyperprolactinaemia: TRH-ra nem emelkedik, de megtartott a pulsatilitasa részleges izolált hypophysis szindróma lehet: empty sella sy., intrasellaris cysta, hypophysis tumor

14. Egy gyakorlati tanács: az izolált hypohysis szindróma és a hypothalamus destructiója a klinikai gyakorlatban a tesztek alapján kevéssé dönthető el!Az MR segíthet

15. Ellenpélda a hexarelin teszt

17. „Idiopathiás” diabetes insipidus Maghnieet al NEJM 2000 • Előfordulás fiatalabb korban: kb. A betegek felénél (egyébként histiocytosis, tumor, fractura, APS syndroma) • 94%-ban hányzó hypophysis hátsólebeny jel • Egyharmadban nyélvastagodás: , ha változott a nyomonkövetés során akkor kb. A felében elvékonyodott, a felében vastagodott, néha kialakult • Konklúzio: a nyomonkövetés foktossága

18. „Idiopathiás” diabetes insipidus és nyél-vastagodás differenciálása(Mootha et al. JCEM 1997) • 4/9 fiatalkorú betegnél csak a hátsólebeny-jel hiányát látták, de 14 hónapos nyomonkövetés során mindben jelentkezett nyélvastagodás  6/9 germinoma. Konklúzio: a nyomonkövetés fontossága • Nyélvastagodás más okai: Langerhans histiocytosis • Vasopressin-termelő sejt ellenes antitest pozitivitás • Lymphocytás infundibulo-neurohypophysitis (2 év alatt minden betegben spontán gyógyult

19. Germinoma Nyélvastagodás MR képe Mootha et al. JCEM 1997

20. Serial coronal views of the contrast-enhanced brain MRI scans in patient 8, with arrows pointing to the pituitary stalk. The first scan was performed at presentation and is normal. The second scan was performed after the patient failed follow-up for 14 m. She had pituitary stalk thickening, with extension of the lesion to the floor of the third ventricle. The third scan is a normal scan performed after transsphenoidal biopsy and irradiation treatment.

21. Lymphocytás infundibulo- neurohypophysitis spontán gyógyulása MR. (T1) A:nativ,B,C,D gadoliniummal follow up: A nyélmegvastagodás csökken

22. Hypothalamikus betegségek diagnosztikai irányelvei • Milyen kiterjedtségü? • Patológiai jelentősége? • Oka? • Szocio-pszichológiai hatása?

23. Hypothalamus laesiók koraszülött-újszülött korban • Kamrai vérzés • Meningitis, bacteriális • Tumorok: glioma, haemangioma • Trauma • Hydrocephalus, Kernicterus

24. Hypothalamus laesiók kétéves korig • Tumorok: glioma (különösen opticus), histiocytosis X, haemangioma • Hydrocephalus • Meningitis • Familiaris: Laurence-Moon-Biedl, Prader-Labhart-Willi

25. Hypothalamus laesiók 2-10 éves korban • Tumorok • Craniopharyngeoma, glioma, dysgeminoma, hamartoma, histiocytosis X, leukaemia, ganglioneuroma, ependymoma, medulloblastoma • Meningitis, bakteriális, tbc • Encephalitis: virusos, demyelinizáló • Familiaris: diabetes insipidus • Besugárzás • Diabeteses ketoacidosis

26. Hypothalamus laesiók 10-25 éves korban • Tumorok: craniopharyngeoma, glioma, hamartoma, dysgerminoma, histiocytosis X, leukaemia, dermoid cysta, lipoma, neuroblastoma • Trauma • Vascularis: subarachnoidalis vérzés, aneurysma, arteriovenosus shunt • Gyulladásos: meningitis, encephalitis, sarcoidosis, tuberculosis • Hydrocephalus, agynyomás fokozódás

27. Hypothalamus laesiók 25-50 éves korban • Táplálkozási: Wernicke pszichózis (alkoholistákon) • Tumorok: glioma, lymphoma, meningeoma, craniopharyngeoma, hypophysis tumorok, angioma, plasmocytoma, colloid cysta, ependymoma, sarcoma, histiocytosis X • Gyulladásos: carcoidosis, tbc, virusos encephalitis • Vascularis: subarachnoidalis vérzés, aneurysma, arteriovenosus shunt • Besugárzás (hypophysis tumor)

28. Hypothalamus laesiók 50 év felett • Táplálkozási: Wernicke pszichózis (alkoholistákon) • Tumorok: sarcoma, glioblastoma, lymphoma, meningeoma, colloid cysta, ependymoma, hypophysis tumor • Vascularis: ictus, subarachnoidalis vérzés, hypophysis apoplexia • Gyulladásos: encephalitis, sarcoidosis, meningitis • Besugárzás: nasopharyngealis carcinoma miatt

29. A hypothalamikus regió tumorai • Glioma 56 • Astrocytoma 37 • Nem osztályozható 10 • Ependymoma 2 • Ganglioglioma 1 • Dysgerminoma 1 • Nem volt histologia 10

30. A hypothalamikus eredetű hypophysis elégtelenség jellemzői • A legtöbb trophormon secretioja csökken, és DI jellemző, de lehet: • PRL • pubertas praecox • SIADH • TSH nem mindig alacsony • a trophormonok vérszintje gyakran nem diagnosztikus (TSH,GH)

31. Hypothalamikus hypothyreosis összetevői: csökkent TSH glikozilálódás, (együttes GH hiány miatt csökken SST tónus, csökkent T4-T3 átalakulás)

32. Tünetek gyakorisága hypothalamikus laesiokban (60 boncolással igazolt eset) • Hypogonadismus v. Pubertas praecox 43 • Diabetes insipidus 21 • Pszichés zavar 21 • Obesitas v. Hyperphagia 20 • Somnolentia 18 • Anorexia 15 • Themodysregulatio 13 • Incontinentia 5

34. GnRH receptor inaktiváló mutációk

35. Kallmann syndroma • Előfordulása ffi: 1:8000, nő: 1:40000 • Leggyakrabban „sporadikus” • Ha örökletes, három típus: • X-linked (X-KS): Xp22.3 regio deletiói és mutációi • autosomal dominant and autosomal recessive. Csak az X-hez kötött genetikája ismert:a KAL-1 gén mutációja, amely az anosmin-1 protein hiányát eredményezi • Anosmin-1 az extracellularis matrix adhesiós molekulája, a neuronok „úttöröje” • Más szövetekben is megtalálható, a Kallmann sy. renalis agenesiával is járhat. Multifunkcionális protein, amely talán terápiás hatású is lehet szöveti regenerációban ( Hu et al. Int J Biochem Cell Biol. 2003)

36. A szaglás rendszeres és a kialakulásban (migráció, trajekció, konvergencia a bulbus olfaktórius területén) résztvevő molekulák

37. A KAL gén (Xp22.3) és az általa kódolt anosmin-1 protein mutációi

38. Kallmann sy. klinikai jellemzői • LHRH elégtelenség pubertas tarda • anosmia, vagy hyposmia • gyermekkorban kis penis, cryptorchismus • normális alkat és növekedés • normális adrenarche • eunuchoid küllem • az autonóm domináns öröklődésű formában asszociált farkasajak, farkastorok • MR: sulcus és bulbus olfactorius hiány • Diagnosztika: ismételt LHRH terhelések, vagy LHRH-analóg teszt

39. Szaglásvizsgálat Kallmann szindrómában

40. Normális sulcus olfactorius (felső nyilak) és bulbus olfactorius (alsó nyilak) Kallmann syndroma: „se sulcus, se bulbus!”

41. Hypogonadotrop hypogonadismus kezelése • Heti 2x1500 IU sc.vagy im. 2-3 hónapig  normális tesztoszteron  spermavizsgálat: (reziduális FSH aktivitás esetén lehet pozitív) • + Heti 3x75-150 IU HMG (magas tesztoszteron esetén HCG csökkentése) Zitzmann és Nieschlag Mol Cell Endocrinol 2000, 161, 73

42. Hypothalamus laesiok – nem-endokrin tűnetek I. • Hyperthermia, hypothermia • Bulimia (ventromedialis), anorexia (lateralis) • Kényszerivás, adipsia, essentialis hypernatraemia • Alvás- és tudat-zavarok: Somnolentia, narcolepsia, forditott alvásritmus, akinetikus mutismus, kóma, delirium • Pszichés zavarok: Dühöngés, hallucináció, hypersexualitas

43. Hypothalamus laesiok – nem-endokrin tünetek II. • Periodikus betegségek • Diacephalikus epilepsia • Kleine-Levin syndroma • Wolff sy. (láz, EEG, cortisol excessus) • Autonóm idegrendszeri zavarok: tüdőoedema szivrhythmuszavar, sphincter dysfunctio • Hereditaer: Laurence-Moon-Biedl sy., Prader-Willi sy. • Kevert: gyermekkori diencephalikus sy., Cerebralis gigantismus

44. Megjegyzendő: a felsorolt számos nem endokrin és endokrin tünet ellenére: -a hypothalamus tumorai lassan nőnek és nagyra tudnak nőni anélkül, hogy lényeges viselkedési vagy hormonzavart okoznának. Vsz azért, mert kompenzáló mechanizmusok jelentkeznek.-Ugyanakkor még a nem extenzív sebészi beavatkozások is jelentős funkcionális zavarokat idézhetnek elő. -Vsz. ezért vált konzervatívabbá a craniopharyngeoma sebészete

45. Hyperosmolaris szindrómák • >300mOsm/kg szérum osmolaritas és >145maeq/l Na szint • laggyakorabban kifejezett vízveszteség esetén (bőr, gastorintestinalis, tüdő, vese), ha nem adekvát a vízfelvétel: pl acut betegségek és hányással vagy tudatzavarral • Endokrin jellegű: • DI, kezeletlen, nem kap inni, nem tud inni, • csökkent szomjuságérzet okozta hypodipsia

46. Hypodipsia okai • Vascularis: • arteria communicans anterior aneurysma lekötése:  az osmoreceptorok teljes kiiktatása  DI (nincs vasopressin stimulus) + szomjuságérzet hiánya (0.4%-os előfordulás • intrahypothalamikus bevérzés • art. carotis interna lekötés • Daganatok (kb.50%): craniopharyngeoma, pinealoma,meningeoma, chromophob adenoma, ill. metastasisok • Granulómás betegségek: histiocytosis, sarcoidosis, tuberculosis • Más okok: hydrocephalus, koponya-trauma, ididopathiás, időskor Hypodipsia esetén majdnem mindig van vasopressin szekréció csökkenés is!  a vasopressin release-ért és a szomjuságérzetért felelős osmoreceptorok közel vannak egymáshoz (organum vasculorum laminae terminalis), együttesen károsodnak

49. Az organum vasculorum laminae terminalis területén penetráló capillarisok áttörik a vér-agy gátat, elérik a szomjuság és vasopressin release osmoreceptorait

50. A hyperosmolaris állapot klinikuma • Akut: dehydratatio, különsen veszélyes gyermek- és időskorban: dehydratatio jelei, hypotonia, gyermekeken tachypnoe, láz, • felnőttön a neurológiai tünetek >160 maeq/l Na esetén jelentkeznek: lethargia, nausea, tremor  irritáció, konfúzio  izomgörcsök, opisthotonus, coma • Krónikus hyperosmolaris állapotban: 135-160 maeq/l Na tartományban, csak szomjúsághiány, nehezen kimutatható