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Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina

TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER. Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina. CEFA, 2010. Cirugía. Radioterapia. T. sistémico. TRATAMIENTO DEL CANCER. interdisciplinario. Tratamientos sistémicos del cáncer.

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  1. TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología ClínicaHospital de Clínicas, Facultad de Medicina CEFA, 2010

  2. Cirugía Radioterapia T. sistémico TRATAMIENTO DEL CANCER interdisciplinario

  3. Tratamientos sistémicos del cáncer • 60-70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

  4. neo-adyuvancia Facilitar trat locorregional Conservación de órganos adyuvancia curativo Paliativo a/v curativo prevención Enf local / loco-regional Presunt sano Enf diseminada QT concurrente con RT Papel de los Tratamientos Sistémicos Cirugía/RT

  5. II Guerra Mundial 1890 1896 1941 2007 1997 Comienzos de lainmuno-terapia: W Coley (NY) observó que los ptes con infección postoperatoria tenían mejor evolución (toxina de Coley) Rituximab: Comienzo de la “era” de las terapias moleculares Quimioterapia La exposición de soldados al gas de mostaza nitrogenada resultó en hipoplasia medular y linfoide. Huggins: Orquiectomía en ca. próstata Beatson: Comienzos de la hormonoterapia (ooforectomía en ptes con cáncer de mama) 1943 – Yale Cancer Center: utilizó Mostaza Nitrogenada para tratar neoplasias hematológicas Breve historia de los tratamientos sistémicos del cáncer

  6. Tratamientos sistémicos del cáncer • Quimioterapia • Endocrinoterapia • Terapias dirigidas contra blancos moleculares • Immunoterapia (modificadores de la respuesta biológica, vacunas) • Radioisótopos (Ej: tratamiento con131I del cáncer de Tiroides) • Terapia génica

  7. Quimioterapia

  8. antimetabolitos Inhibidores de topo-isomerasa Alquilantes Sales de platino antimicrotúbulo Agentes QuimioterápicosClasificación según su Mecanismo de Acción nucleótidos ARN proteínas - Ciclo dependientes - Fase inespecíficos o específicos

  9. antimicrotúbulo antimetabolitos Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

  10. Agentes que causan daño directo del ADN • alquilantes CICLOFOSFAMIDA • sales de platino CISPLATINO • inhibidores de la topoisomerasa • Topo II • ANTRACICLINAS • ETOPOSIDO • Topo I • ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT11 (irinotecan)

  11. Antimetabolitos • Inhibidores de enzimas claves en la síntesis de purinas o pirimidinas • - 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa) • Capecitabina • - METOTREXATE (DHFR) • Análogos de bases • - GEMCITABINA

  12. Agentes antimicrotúbulo • Alcaloides de la vinca • - VINCRISTINA • Taxanos • - PACLITAXEL • - DOCETAXEL

  13. Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor II- Características del tratamiento III- Características del paciente

  14. Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:I- Características del tumor • fracción de crecimiento • resistencia a drogas (heterogeneidad celular) • tiempo de evolucióntratamientos previos

  15. Cinética del Crecimiento Tumoral Sin tratamiento No cél Masa de 1 cm (1g) 109 106 Recidiva clínica Masa de 1 mm (1mg) Tratamiento no curativo resistencia 10 Tratamiento curativo tiempo Curva Gompertziana FASE CLINICA

  16. Mecanismos de resistencia • 1- Resistencia a una droga • - en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico • - alteración del metabolismo de la droga • - de la reparación del daño o de la tolerancia al daño • - modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc) Resistencia a Drogas • Primaria o Secundaria

  17. Clasico: Fenotipo MDR1 Glicoproteína-P membrana celular citoplasma citotoxina 2- Resistencia a Múltiples Drogas • Otros: • - MRP (multidrug resistance protein) • - Alteración de mecanismos de apoptosis • -etc

  18. Eficacia de la Quimioterapia: VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR • 1- Cánceres quimiocurables • Coriocarcinoma • Tumores germinales testiculares • LLA del niño • Enf de Hodgking • Algunos LNH

  19. 2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida) • Adenocarcinoma de mama • Adenocarcinoma de colon • Adenocarcinoma de ovario • Cáncer de pulmón a células pequeñas • 3- Cánceres en general quimioresistentes • Melanoma • Adenocarcinoma de riñón

  20. Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:II- Características del tratamiento • Mono vs Poliquimioterapia • Dosis • Frecuencia de administración

  21. Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:III- Características del paciente • Estado general • Edad • Comorbilidades

  22. Toxicidad de la Quimioterapia • Mielosupresión • Digestiva • Renal • Neurotoxicidad • Otras

  23. Endocrinoterapia

  24. Tumores hormonodependientes • Mama • Próstata • Endometrio • Hormonas implicadas: • Estrógenos • Andrógenos

  25. Factores de transcripción Hormonas esteroideas sexualesMecanismo de acción • Unión a receptores intracelulares específicos • RE • RA

  26. % Respuestas • RE+ RP+(40%) 50% - 80% • RE+ RP- (25%)  30% • RE- RP- (30%) < 10% RE y RP: Factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia en el Cáncer de Mama RE y RP (indicador de un RE funcionante) RE+ ~ 70% RE+RP+ ~40%

  27. Endocrinoterapia Mecanismos de Acción • Supresión de la producción hormonal • Bloqueo de los receptores hormonales

  28. Endocrinoterapia Mecanismos de Acción • Supresión de la producción hormonal • 1) estrógenos: • - ooforectomía: premenop (quirúrgica, aLHRH) • - Inhibidores de aromatasa: postmenop • 2) andrógenos: • - orquiectomía

  29. Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral • Bloqueo de los receptores hormonales • - antiestrógenos: Tamoxifeno • - antiandrógenos: esteroideos (ciproterona) • no esteroideos (flutamida)

  30. Resistencia a la Hormonoterapia • En general multifactorial • Selección de subclonas RRHH (-) • En pacientes RRHH+ puede deberse: • - mutación del receptor • - cambios que determinan la inducción de vías alternas de regulación estrogénica/androgénica. • Ej: Sobre-expresión de los componentes de la familia HER (Receptores TK): a través de la activación de Kinasas potencian la acción del RE sobre la regulación génica reduciendo la eficacia de las terapias antiestrogénicas

  31. Efectos adversos de la Hormonoterapia • Mejor tolerada que la QT • Algunos efectos adversos serios: • - fenómenos tromboembólicos • - ca de endometrio (tamoxifeno) • - impotencia (terapias antiandrogénicas)

  32. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el crecimiento y progresión tumoral

  33. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Receptores de Factores de Crecimiento • Tirosino-Kinasas que forman parte de las vías de transducción de señales entre los receptores de membrana y el núcleo • Proteínas relacionadas con la angiogénesis • Proteínas antiapoptóticas , etc.

  34. Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de Crecimiento

  35. Her2 erbB2 Her3 erbB3 Her4 erbB4 EGFR erbB1 Receptores de Factores de Crecimiento que integran la familia erb

  36. Expresión de EGFR (erbB1) en los tumores más frecuentes TUMOR PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR PRONÓSTICO Cabeza y cuello 80-100% Pobre CBP cels. no pequeñas 40-80% Pobre Colon 25-77% Pobre Mama 14-91% Pobre

  37. Cetuximab Gefitinib Erlotinib Proliferación X Inv. y metástasis Angiogénesis Mecanismos de inhibición de EGFR Membrana plasmática Núcleo

  38. Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20% de las pacientes con cáncer de mama Sobre-expresión de erbB2/HER2 a nivel tumoral

  39. Mecanismos de inhibición de erbB2 (HER2) Trastuzumab Membrana plasmática Lapatinib Proliferación X Núcleo Inv. y metástasis Angiogénesis Nivel de expresión de HER2: predice la eficacia del trastuzumab y del lapatinib

  40. Terapias Dirigidas Contra Proteínas con actividad TK que forman parte de las vías de transducción de señalesentre la membrana y el núcleo

  41. Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene el gen de fusión abl-bcr Agentes contra otras TK IMATINIB • Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de - Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22 (Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit

  42. Imatinib: 50-70% respuestas QT: 5% respuestas 2000 2003 GIST M1 Primer paciente tratada con Imatinib Disponible y aceptado a nivel mundial IMATINIB • Aprobado como monodroga para el tratamiento de: - LMC (LLA Cr. Filadelfia+) - GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit + • Administración diaria v/o • Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos

  43. Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis cél endotel Celula tumoral Cél tumoral Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003 Inhibidores del receptor de VEGF Ej: Sunitinib Sorafenib Bloqueo de la producción de VEGF Ej: inhib de m-TOR AcMo contra VEGF Ej: Bevacizumab Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de las células endoteliales bloqueando la angiogénesis

  44. BEVACIZUMAB • AcMo anti VEGF • Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico • 1er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano • Administración i/v cada 15 días • No requiere test previo

  45. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica • Mayor especificidad sobre las células tumorales. • Buenos resultados y excelente tolerancia • Alto costo • En muchos casos, la adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

  46. Selección del Tratamiento Sistémico Basada en: • Tumor primario (mama, colon…) • Extensión lesional • Factores predictivos • Características del paciente (edad, estado general y comorbilidades) • Potenciales beneficios y riesgos(resultados de los ensayos clínicos) • Preferencia del paciente bien informado

  47. Gracias!!!

  48. CANCER PROLIFERACIONINCONTROLADA ANGIOGENESIS INVASION METASTASIS

  49. Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC LMC LMC IMATINIB (Glivec®) STI571

  50. ANGIOGENESIS

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