1. ПеФагТал «Иновационныйтаргетный противоопухолевый препарат» ООО“Биотехнология”

2. С данным проектом ООО «Биотехнология» присвоен статус участника проекта «Сколково» • Проект вошел в топ-1000 форума  «Сильные идеи для нового времени», организованного Агентством стратегических инициатив (АСИ) и Фондом Росконгресс

3. Анализ и прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире • К 2035 году заболеваемость ЗНО увеличится на 42% и составит 27,4 миллиона новых случаев в год 1. • в 2019 году в России выявлено 640 тысяч новых случаев злокачественных новообразований. Среднегодовой прирост за 10 лет – 2,5% • у 40% пациентов с впервые выявленными злокачественными новообразованиями процесс был диагностирован на поздних III – IV стадиях. • при сохранении существующих тенденций в 2035 году в России будет выявлено 950 тысяч новых случаев злокачественных новообразований из них 380 тысяч на поздних стадиях, требующих назначения химиотерапевтических препаратов2. 1 По прогнозу Международного агентства по изучению рака (IARC WHO) 2 По данным российского онкологического регистра (Московский научно-исследовательский онкологический институт  им. П.А. Герцена ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации)

4. Преодоление ограничений – Наносомальные системы доставки в онкологии

5. Компания ООО «Биотехнология» создала - инновационную наносомальную систему доставки лекарств, для лечения онкологических заболеваний – «ПеФагТал» ПеФагТал – инновационная терапевтическая система векторного действия для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, в частности молочной железы Действующим веществом терапевтической системы являются соли талия, обладающие противоопухолевым действием. Вирусоподобная частица, на основе капсидного белка бактериофага MS2,является наноразмерной транспортной капсулой – средством доставки. IRDG-пептиды на поверхности капсулы бактериофага обеспечивают связывание с интегрином ανβ3 в эндотелии сосудов опухоли – за счет этого механизма реализуется векторное (направленное, таргетное) действие терапевтической системы на опухолевую ткань. Рецептор пептид iRGD (вектор) соли талия (противоопухолевый агент) Вирусоподобная частица на основе БактериофагаMS2 (транспортная капсула)

6. Механизм действия препарата «ПеФагТал»

7. Конкурентные преимущества При разработке терапевтической системы ПеФагТал в неё были заложены следующие свойства: • Высокая эффективность за счет создания цитотоксических концентраций • действующего вещества в опухолевой ткани (включая микрометастазы) и универсального противоопухолевого действия вне зависимости от гистологического строения и локализации опухолевого очага, на всех стадиях клеточного цикла опухолевой клетки; абсолютная устойчивость действующего вещества препарата (солей таллия) ко всем видам лекарственной устойчивости. 2. Высокий профиль безопасности за счет векторной доставки цитотоксического агента в низких разовых и курсовых дозах к очагам опухолевого роста при отсутствии его кумуляции и системного токсического воздействия на организм; 3. Удобство применения – препарат принимается перорально, что позволяет применять его в амбулаторных условиях, не требует расходных материалов (катетеров, игл, шприцев и систем для инъекций и инфузий) и длительного участия и последующего наблюдения медицинским персоналом при введении; 4. Доступная стоимость.

8. Конкурентные преимущества Конкурентные преимущества Отсутствие устойчивости опухолевых клеток к препарату Соли одновалентного таллия попадая в цитоплазму клетки не выводится белками Pg лекарственной устойчивости, вызывая разнообразные апоптотические реакции [Galván-Arzate S, Santamaría A. Thallium toxicity // Toxicol Lett. – 1998. – 99(1). – P: 1-13.; Juan Jose RM, Altamirano-Lozano MA. Genetic toxicology of thallium: a review// Drug and Chemical Toxicology. – 2013. – 36(3). – P:369–383] Здесь надо указать, что созданная NDDS система с азотнокислым таллием (TlNO3) содержит 18 мкг/дозу, принимаемая в сутки. Терапевтический индекс созданной NDDS системы с TlNO3 составляет 15000, что является хорошим показателем для любой NDDS Отсутствие устойчивости опухолевых клеток к препарату подтверждено оценкой специфической активности препарата на модели иммунодефицитных мышей с привитой опухолью. Препарат вызывал достоверно значимое индуцирование некроза опухоли, см. слайд 10.

9. Конкурентные преимущества Отсутствие токсичности Согласно данным ГОСТ 12.1.007-76, ФС при внутрижелудочном пути введения можно отнести к 3 классу (умеренно токсичные) для мышей (от 234,7±17,91 мг/кг до 250,7±21,96 мг/кг), а для крыс - ко 2 классу токсичности (от 55,49±9,71 мг/кг до 63,06±9,15 мг/кг). При внутрижелудочном введении ГЛФ, достичь ЛД50 не представлялось возможным, так как доза таллия нитрата составляет 1,08 мг/кг, что в 46 раз меньше ЛД50 и, следовательно, ГЛФ можно отнести к 4 классу токсичности (малоопасные вещества). Для ГЛФ достичь токсическую дозу не реально. Фармакокинетика При пероральном введении ГЛФ кроликам препарат не детектируется в плазме крови животных после 90 – 240 минуты, при этом его концентрация падает до практически не определяемого уровня к 120 минуте после введения. При внутрисосудистом пути введения препарат по таллию не детектируется в плазме крови животных после 90 минуты, а по РНК бактериофага его уровень граничит с фоновыми значениями. По данным зависимости концентрации ГЛФ от времени в сыворотке крови крыс при однократном пероральном и внутрисосудистом введении в дозе 77 мкг/кг получены модельные значения основных фармакокинетических параметров. Анализ полученных результатов свидетельствует о сравнительно быстрой всасываемости препарата при пероральном приеме - Тmax составляет порядка 15 минут. Биодоступность относительно внутривсосудистоговведения (fa) составляет 32,7 %. Оценка процесса экскреции с мочой, после внутривенного выведения готового лекарственного средства, действующего на интегрин αvβ3, для лечения рака молочной железы, свидетельствует, что он выводится в незначительном количестве (1,4% от введенной дозы), при этом до 1,09% выводится за первые 2 часа, т.е. элиминируется достаточно быстро.

10. Конкурентные преимущества Отсутствие иммуногенности Внутримышечная иммунизация препаратом ПеФагТал не приводит к появлению соответствующих антифаговых антител. Показано также, что при пероральном введении кроликам указанного препарата антитела также не выявляются (срок наблюдения – 3 недели). Из полученных результатов можно прийти к заключению, что вирусоподобные частицы на основе бактериофага MS2 модифицированные пептидом iRGD не являются иммуногенными для кроликов ни при пероральном приеме, ни при парентеральном (внутримышечном) введении. Анализ сывороток крови кроликов, перорально получавших препарата ПеФагТал (внтуримышечное введение – сыворотки №№28, 31, 32, 34, 35, 36, пероральное введение – сыворотки №№ 29, 30, 33, 37, 38, 39), методомпреципитациипоОухтерлони (вцентральныхлункахсоответствующиебактериофаги). Оценка иммуногенности проведена совместно с ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. ГабричевскогоРоспотребнадзора

11. Результаты доклинических исследований препарата «ПеФагТал» для лечения рака молочной железы При проведении доклинических исследований «ПеФагТал» сравнительный анализ эффективности с доксорубицином(внутрибрюшинное введение, доза 5 мкг/кг) показал схожие цитотоксические эффекты, однако выживаемость мышей под действием препарата «ПеФагТал» не снижается (см. рисунок 3) в отличии от доксорубицина, а также средний вес мышей, получавших доксорубицин на 28% ниже, чем у мышей получавших «ПеФагТал» во всех исследуемых дозировках, рисунок 3 ниже. Сравнительное изучение действия препарата (в различных дозах) на трех исследуемых моделях перевиваемых опухолей относительно препарата сравнения выявило достоверные различия по показателю относительной площади некрозов опухоли у особей, получавших препарат (рисунок 2 ниже)

12. Результаты доклинических исследований препарата «ПеФагТал» для лечения рака молочной железы • В рамках проведенных доклинических исследований при введении животным препарата в дозах, соответствующих планируемым для применения в клинической практике: • не выявлено изменений интенсивности и характера двигательной активности, наличия су-дорожных эпизодов, нарушения координации движений, тонуса скелетных мышц, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, изменения состояния волосяного и кожного покрова, органов чувств, положения хвоста, количества и консистенции фекальных масс, характера мочеиспускания и окраски мочи в течение всего экспериментального периода; • не выявлено признаков нарушения возбудимости, проводимости, ишемии и других токсических поражений миокарда; по результатам гистологических исследований развития воспалительных, дистрофических или некротических процессов в миокарде зафиксировано не было; • не выявлено токсических эффектов в отношении лейкоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного звеньев гемопоэза, а также показателей системы гемостаза; • введение животным доз препарата, превышающих терапевтические в 100 раз, способствовало проявлению признаков нефротоксического действия, что выражалось в повышении содержания мочевины и креатинина сыворотки крови; • гистологическое исследование тканей внутренних органов животных не выявило признаков воспалительных, дистрофических, некротических и других видов патологических процессов; • не выявлено местно-раздражающего действия; • выявлена способность проявлять аллергенные свойства

13. Позиционирование Фармакологические свойства терапевтической системы ПеФагТал, подтвержденные в доклинических и клинических исследованиях, позволят применять данный препарат для лечения рака молочной железы, так как препарат обладает высокой степенью торможения роста опухоли, которая составляет ТРО≥90%, Т/С≤10%* Помимо этого избирательное накопление в опухолевых клетках может быть использовано для диагностики. Предположительно будет применяться во 2 и 3 линии терапии злокачественных новообразований молочной железы различного происхождения, имеющих метастазы и устойчивых к стандартным схемам противоопухолевой полихимиотерапии. * По результатам доклинических испытаний данного препарата, действующего на ИНТЕГРИН αvβ3, для лечения рака молочной железы

14. Прогноз рынка онкопрепаратов в странах Евразийского экономического союза (Рынок и GO TO MARKET) При сохранении текущей динамики рынка к моменту начала продаж препарата в странах Евразийского экономического союза (2029 год) – общий объем продаж противоопухолевых препаратов в регионе может достичь 3 млрд. При этом доля продаж неселективных (не таргетных) противоопухолевых препаратов сократится на 20% а объем продаж составит 600 млн. долларов. (45 млрд. рублей при курсе 75 рублей за доллар). А к 5 году продаж (2034) – 4 млрд. долларов. При этом более 80% сегмента рынка будут занимать современные препараты – таргетные химиопрепараты, системы доставки и лекарственные средства персонифицированной терапии.

15. Прогноз мирового рынка онкопрепаратов По прогнозам ряда международных аналитических агентств мировой рынок онкологических препаратов составит: к 2027 году – 394,24 млрд. долларов* к 2030 году – 412,90 млрд. долларов ** • * Oncology Drugs Market Size, Share | Global Industry Report, 2020-2027 (fortunebusinessinsights.com) • ** Global Oncology Drugs Market Size, Share, Trends, Strategies (thebusinessresearchcompany.com)

16. Прогноз продаж препарата ПеФагТал в странах Евразийского экономического союза Регистрация и вывод на рынок стран Евразийского экономического союза (ЕАЭС) препарата ПеФагТал планируется в 2029 году после завершении регистрационных исследований III фазы по основным 2 - 3 показаниям (будут выбраны на основе анализа и данных клинических исследований II фазы). По прогнозу на основе данных российского онкорегистра заболеваемость распространенными и метастатическими формами злокачественных новообразований в ЕАЭС вырастет с 393 тыс. пациентов в 2029 до 434 тыс. пациентов в 2033 гг.

17. Прогноз продаж препарата ПеФагТал в Евразийском экономическом союзе (бизнес-модель) Реалистичная модель вывода на фармакологический рынок нового продукта и анализ аналогичных препаратов и наносомальных систем доставки лекарств NDDS в онкологии в РФ и ЕАЭС позволяет планировать от 5,0% рынка для первого года до 15,0% рынка для пятого года продвижения (натуральном выражении - пациенты/курсы). С учетом высокого профиля безопасности и эффективности нового препарата в прогнозе продаж и с учетом стоимости инновационных онкопрепаратов в ЕАЭС прогнозная курсовая стоимость ПеФагТала составит 7 000 $.

18. Прогноз продаж препарата ПеФагТал в странах Евразийского экономического союза Прогноз продаж препарата ПеФагТал в Евразийском экономическом союзе (бизнес-модель)

19. Текущийстатуспроекта: на основе созданной компанией ООО «Биотехнология» наносомальной системы доставки проведена фармацевтическая разработка препарата «ПеФагТал» для лечения рака молочной железы • Проведены доклинические испытания данного препарата, действующего на ИНТЕГРИН αvβ3, для лечения рака молочной железы: • По результатам оценки эффекта ингибирующего рост опухоли была вычислена степень торможения роста опухоли, которая составила ТРО≥90%, Т/С≤10%, что позволило оценить эффективность противоопухолевого действия препарата как высокую*. • Согласно данным ГОСТа 12.1.007-76, ФС можно отнести к 3 классу - умеренно токсичные для мышей, как при внутрижелудочном, так и внутривенном путях введения, а для крыс - к 2-му классу токсичности - высокотоксичные. Согласно данным ГОСТа 12.1.007-76, ГЛФ можно отнести для крыс к 4 классу – малоопасных веществ. Для крыс при внутрижелудочном введении ГЛФ в максимально возможной дозе достичь ЛД50 не представляется возможным, так как доза таллия нитрата составляет 1,08 мг/кг, что в 46 раз меньше ЛД50. • Проведено доклиническое изучение трехмесячной "хронической" токсичности ФС и ГЛФ лекарственного средства, действующего на интегрин αvβ3, для лечения рака молочной железы при внутрижелудочном применении с использование комплекса биохимических, морфологических, функциональных и общеклинических методов исследования. При проведении экспериментов по изучению хронической токсичности была доказана безопасность внутрижелудочного введения крысам ФС в дозах 1,54 мкг/кг, 15,4 мкг/кг, 154 мкг/кг и безопасность внутрижелудочного введения кроликам ГЛФ в дозах 0,63 мкг/кг, 6,3 мкг/кг, 63 мкг/кг. • выявлена способность проявлять аллергенные свойства. • не выявлено токсических эффектов в отношении лейкоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного звеньев гемопоэза, а также показателей системы гемостаза; • гистологическое исследование тканей внутренних органов животных не выявило признаков воспалительных, дистрофических, некротических и других видов патологических процессов; • не выявлено местно-раздражающего действия; • Начат трансфернапромышленнуюплощадку • Разработансинопсисклиническихисследований I и II фазы *подробная информация представлена на слайде 28

20. Текущий статус, дорожная карта проекта, клиенты, партнеры

21. Предложение для партнеров программы • На данный момент требуются следующие инвестиции: • 100,0 млн.руб. на первый этап клинических испытаний, • срок проведения 1,5 года; • 750,0 млн.руб. на второй этап клинических испытаний, • срок проведения 1,5 года. • Инвестору можем предложить долю в бизнесе или % с продаж. Этот вопрос при наличии серьёзного интереса обсуждается на встрече с инвестором.

22. Команда проекта Директор понауке, АлешкинА. В. Ведущий научныйсотрудникМатюнина Е. А. Руководитель проектаВологодский А. Н. Научный консультантГнедой С.Н. Главный научныйсотрудник лабораторииим. Г. Н. ГабричевскогоРоспотребнадзора Разработчик идеи применения бактериофага MS2 как основы для создания вирусоподобной частицы Опыт НИР в областимолекулярной биологии с 2006 года Разработчик идеи применения рекомбинантных капсидных белков для получения вирусоподобных модифицированных частиц Врач хирург, в фарм бизнесе с 2003 года Консультант компаний СоюзБиоФарм

23. Консультанты БоженкоВладимирКонстантинович Руководитель НИО молекулярнойбиологиии экспериментальнойтерапииопухолей, д.м.н., профессор, заслуженныйврачРФ. ДолгушинБорисИванович Зам.директора по научной и лечебной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России - директор НИИклинической и экспериментальной радиологии, академик РАН. ГригорьеваЕленаЮрьевна Зав.лабораториейрадионуклидных и лучевых технологий в экспериментальной онкологии НИИ Клинической иэкспериментальнойрадиологии, д.б.н., профессор СтанжевскийАндрейАлексеевич Заместитель директора по научной работе ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова», д.м.н.

24. Патенты Патент на изобретение, действующий на территории США Cпособполисигнальнойактивации апоптозаклетокзлокачественных солидныхопухолей Онкологическийспособ терапииракамолочнойжелезы Способполисигнальнойактивации апоптозаклетокзлокачественных солидныхопухолей (DeterminationofPatentTermAdjustment under35 U.S.C.154(b),США) (Патент№2695136) (Патент№2599462) Все действительные Патенты принадлежат ООО «Биотехнология»

25. SWOTанализ проекта Strengths (сильные стороны проекта/препарата) Универсальное действие на широкий спектр злокачественных солидных опухолей с мощным циторедуктивным эффектом. Направленное (векторное) действие терапевтической системы ПеФагТал на злокачественные новообразования. Ожидаемый высокий профиль переносимости и безопасности. Инновационный подход не имеющий аналогов в фармакологической индустрии. Международные патенты с длительным сроком действия и возможностью озеленения.

26. SWOT анализ проекта • Weaknesses (слабые стороны проекта/препарата) • «Двойная новизна» впервые в онкологии применяется наносомальная система доставки лекарств (NDDS)на основе бактериофага и соли талия в качестве цитостатика • Сложный многоэтапный производственный цикл получения препарата • Регуляторные риски и ограничения статуса иммунобиологического препарата и цитостатика (особенно в сочетании) • Отсутствие собственной производственной площадки для получения активных фармацевтической субстанциии готовой лекарственной формы • Отсутствие завершенной фармразработки и промышленного трансфера

27. SWOT анализ проекта Opportunities (возможности для проекта) Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире Дороговизна и продолжающийся рост стоимости таргетной терапии Инфляция качества противоопухолевых препаратов-дженериков Тяжелая переносимость пациентами протоколов полихимиотерапии 2 и 3 линии и их недостаточная эффективность Высокая потребность в схемах и препаратах для противоопухолевой терапии в амбулаторной практике (без госпитализации)

28. SWOTанализ проекта Threats (угрозы и ограничения для проекта) Чрезмерная подчинённость регламенту (протоколу) оказания медицинской помощи, консерватизм врачей и осторожный подход к прорывным инновациям в химиотерапии злокачественных новообразований. Высокие требования к новым препаратам и протоколам (схемам) лечения по приросту эффективности химиотерапии. Недоверие к российским инновационным разработкам. Высокая стоимость и продолжительность доказательных исследований 3 фазы. Риски международных санкций против отечественных биотехнологических компаний.

29. SWOTключевые факторы успеха • Успех проекта базируется на следующих действиях: • Завершение фармацевтической разработки и трансфер технологии с привлечением ведущих научных институтов РФ: Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Научно-исследовательский институт биохимии, Российский университет дружбы народов • Проведение клинических исследований в ведущих отраслевых центрах РФ: НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина, Российском научном центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения РФ им. А.Н. Гранова, Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П. А. Герцена, НМИЦ онкологии имени Н. Н. Петрова и др. • Продолжение изучения терапевтической системы на основе бактериофага в доклинических исследованиях по международным стандартам GLP. • Коллаборация проекта с ведущими центрами инновационной биофармацевтики на площадках РФПИ, фонда Сколково и др.

30. SWOTстратегия управления рисками проекта • Преодоление рисков проекта на следующих действиях: • Планирование и осуществление комплексной PR-поддержки проекта на всех этапах его осуществления. • Публикация данных доклинических и клинических исследований в рецензируемых изданиях и тезисах отраслевых конференций. • Планирование и проведение клинических исследований по стандартам GCP с доказательным дизайном и на достаточных когортах пациентов. • Поиск и подключение к проекту производственного партнера из числа ведущих фармацевтических компаний РФ и/или организация собственного производства. • GR – поддержка проекта в том числе системное взаимодействие с регуляторными органами (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства Здравоохранения Российской Федерации и др. стран) с целью создания регуляторной базы для нового класса биофармацевтических препаратов (биотехнологических противоопухолевых наносомальных систем доставки лекарств (NDDS)

31. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ Вологодский АндрейНиколаевич Руководитель проекта +7916 10706 61 Andrey-10-72@mail.ru