1. Роль гормонов в системе регуляции метаболизма. Регуляция энергетического метаболизма, роль инсулина и контринсулярных гормонов. Изменение гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете.. Лекция для специальности 31.05.02 «Педиатрия»подготовлена доцентом кафедры общей и биологической химии ТГМУ О. А.Артюковой 2016 – 2017 учебный год

2. Основные вопросы, рассматриваемые на лекции: • Роль гормонов в системе регуляции метаболизма, клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов. Строение G- белков. • Передача гормонального сигнала в клетку. Образование вторичных посредников. Метаболические изменения в ответ на сигнал. • Классификация гормонов по химическому строению, механизму действия и биологическим функциям. • Гормоны гипоталамуса: либерины и статины. Гормоны гипофиза. • Йодсодержащие гормоны, строение и биосинтез, изменение обмена веществ при гипертиреозе и гипотиреозе. • Гормоны надпочечников, изменение метаболизма при гипо- и гиперкортицизме. • Регуляция энергетического метаболизма, роль инсулина и контринсулярных гормонов в обеспечении гомеостаза в постабсорбтивный период и при голодании. • Изменение гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете. Патогенез основных симптомов сахарного диабета, диабетичеcкой комы. Патогенез поздних осложнений сахарного диабета.

3. Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима взаимосвязь между отдельными клетками, тканями, органами. Эту связь осуществляют: Все уровни регуляции в организме интегрированы и действуют как единое целое!

4. Системы регуляции обмена веществ и метаболизма клетки образуют 3 иерархических уровня: Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – вещества, вырабатываемые специализированными клетками, регулирующие обмен веществ в отдельных органах и во всем организме в целом. Синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС. Гормоны - сигнальные молекулы межклеточного общения!

5. Механизмы межклеточной коммуникации • Местное действие гормонов реализуется, когда они влияют на клетки, в которых были синтезированы (аутокринный эффект), или на соседние клетки иного фенотипа (паракринный эффект) Характерно для тканевых гормонов(цитокины, эйкозаноиды). Гормоны служат гуморальнымирегуляторами процессов в различных органах и системах (эндокринный эффект).

6. Интегральные свойства гормонов

7. Гормоны - внеклеточные химические сигналы (первичные мессенджеры) Особенности действия гормонов: • Действуют в малых количествах (10-6 - 10-12 ммоль/л). • Беспороговый принцип действия. Даже 1 молекула гормона способна оказать эффект! • Дистантный характер действия. • Высокая специфичность действия . • Переносят только информацию! Не используются в энергетических и строительных целях!

8. Классификация гормонов по химическому строению

9. Эйкозаноиды (простагландины и др.) – производные арахидоновой кислоты • Арахидоновая кислота - • ПНЖК (С20:4), входит в состав мембранных фосфолипидов.

10. Эйкозаноиды-большая группа паракринных гормонов. Эйкозаноиды действуют на клетки-мишени через мембранные рецепторы и механизм образования внутриклеточного вестника сигнала: ц - АМФ, ц - ГМФ, инозитолтрифосфата, Са2+. В разных тканях и ситуациях образуются неодинаковые эйкозаноиды. • Эйкозаноиды выполняют разнообразные физиологические функции: • сокращение /расслабление гладких мышц, • агрегация тромбоцитов, • расширение /сокращение сосудов, • развитие воспалительного процесса. • Ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ) – аспирин тормозит синтез эйкозаноидов (противовоспалительное средство).

11. Классификация гормонов по месту синтеза • Гипоталамус: кортиколиберин, тиреолиберин, гонадолиберин, соматолиберин, меланолиберин, пролактостатин, соматостатин, меланостатин, окситоцин, вазопрессин. • Гипофиз: СТГ, АКТГ, ЛТГ, ТТГ, АДГ, МСГ, ФСГ, ЛГ. • Периферические железы: инсулин, глюкагон, кортизол, тироксин, адреналин, альдостерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон, кальцитонин, паратгормон.

12. Классификация гормонов по биологическому действию

13. Метаболизм гормонов зависят от природы гормона I. Обмен белковых (пептидных) гормонов • Синтез : происходит в неактивной форме (прогормон) • Активация: частичный протеолиз • Хранение: гормоны накапливаются и хранятся в секреторных гранулах (запас инсулина на 5 дней) • Время действия: мин - час • Циркуляция: хорошо растворимы в крови • Инактивация: гидролиз в печени.

14. Метаболизм гормонов зависят от природы гормона II. Обмен стероидных гормонов • Синтез:производные холестерина • Время действия: часы • Циркуляция : транспортируются белками крови • Инактивация: окислениев печени.

15. Метаболизм гормонов зависят от природы гормона III. Обмен гормонов - производных аминокислот Адреналин • Синтез: мозговой слой надпочечников • Время действия: милисек • Хранение : в секреторных гранулах • Транспорт: растворим в крови Инактивация: в тканях при участии специфических ферментов. Тиреоидные гормоны Синтез: в клетках щитовидной железы • Время действия: несколько суток • Хранение: накапливаются в коллоиде железы • Транспорт: белками крови Инактивация : осуществляется в результате дейодирования.

16. Клетка-мишень для гормона определяется по наличию рецептора для сигнальной молекулы (гормона). • Рецепторы – белки, комплементарные сигнальной молекуле, позволяют клетке получать инструкции от гормонов. • Число рецепторов варьирует от 500 до 100 000 на клетку.  • Рецепторы передают полученную информацию через вторичные мессенджеры в клетке системе белков и ферментов, которые образуют каскад реакций, обеспечивающий усиление сигнала в несколько сот раз.  • В зависимости от природы гормона и локализации рецептора различают следующие механизмы передачи гормонального сигнала:мембранно–внутриклеточный, цитозольный

17. Мембранно-внутриклеточный механизм передачи сигнала • Химическая природа гормона: белково-пептидные, адреналин, эйкозаноиды. • Расположение рецептора:наружная мембрана.. • Гормон в клетку не проникает! • Образование в клетке вторичных вестников гормональногосигнала (мессенджеров): ц-АМФ, ц-ГМФ, Са 2+ и др. • Эффект действия на клетку:изменение активности ферментов.

18. Рецепторы, встроенные в мембрану клеток

19. Сигнальные G-белки - универсальные посредники при передаче гормональных сигналов от рецепторов клеточной мембраны к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ. G-белки названы так, поскольку в своём сигнальном механизме они используют замену ГДФ на ГТФ как молекулярный функциональный «выключатель» для регулировки клеточных процессов. G-белки были обнаружены и исследованы А. Гилманом и М. Родбеллом(Нобелевская премия по физиологии и медицине,1994) G-белки(G-proteins) — это семейство белков, относящихся к ГТФ-азам. G-белкисостоят из 3 субъединиц – αßγ. G-белки стимулируют аденилатциклазу.

20. Аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в ц-АМФ.ц-АМФ является вторичным мессенджером. • ц-АМФ используется для внутриклеточного распространения сигналов тех гормонов, которые не могут проходить через клеточную мембрану. • ц-АМФвзаимодействует с протеинкиназой, ионными каналами, связанными с циклическими нуклеотидами, и регулирует их функции. Сазерленд Эрл Уилбур (1915- 1974) Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1971). Открыл в животных тканях ц–АМФ и установил его роль в проведении гормонального сигнала в клетку.

21. Последовательность событий передачи сигнала первичных мессенджеров с помощью аденилатциклазной системы/ • Рецептор имеет центры связывания гормона на наружной поверхности мембраны и G-белка на внутренней поверхности мембраны. Взаимодействие приводит к изменению конформации рецептора. • Снижается сродство α-субъединицы к ГДФ и увеличивает сродство к ГТФ ( ГДФ замещается на ГТФ). • Отделившаяся субъединица α-ГТФ перемещается в липидном слое мембраны к ферменту аденилатциклазе. • Взаимодействие α-ГТФ с регуляторным центром аденилатциклазы изменяет конформацию фермента и увеличивает скорость образования ц-АМФ из АТФ. В клетке повышается концентрация ц-АМФ.

22. Трансмембранная передача гормонального сигнала.Аденилатциклазная система.. • Комплексα - ГТФ мигрирует к аденилатциклазе(АЦ) • АЦ увеличивает скорость образования ц-АМФ из АТФ. • ц-АМФ – вторичный вестник гормонального сигнала. • ц-АМФактивирует протеинкиназу. • Протеинкиназафосфорилируетферменты, их активность повышается. • На каждом этапе каскада происходит значительное усиление сигнала. Биохимия с упражнениями и задачами: Учебник/ Под ред.Е.С.Северина, -М.:ГЭОТАР-Медиа,2008.-384 с.

23. Трансмембранная передача гормонального сигнала. Инозитолфосфатная система • G-белки активируют фосфолипазу С • Фосфолипаза С-фермент, гидролизующийфосфоэфирную связь в ФЛ мембраны. • При гидролизе фосфосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (ФИФ2) образуются • диацилглицеролДАГ • инозитол-1,4,5-трифосфат ИТФ, ИФ3 - вторичные мессенджеры. • ИФ3 связывается со специфическими центрами Са2+-канала мембраны. Са2+ поступают в цитозоль.

24. Трансмембранная передача гормонального сигнала. Инозитолфосфатная система • Повышение концентрации Са2+ в цитозоле увеличивает скорость взаимодействия Са2+ с неактивным ферментом протеинкиназой С и белком кальмодулином. • Кальмодулин функционирует как внутриклеточный рецептор Са2+, он имеет 4 центра связывания Са2+. • Взаимодействие комплекса [кальмодулин] - [4 Са2+] с различными белками и ферментами приводит к их активации путем фосфорилирования. • На каждом этапе каскада происходит усиление гормонального сигнала .

25. Трансмембранная передача гормонального сигнала Рецепторы с гуанилатциклазной активностью • Присоединение гормона приводит к возрастанию уровня ц–ГМФ. • ц-ГМФ – вторичный мессенджер гормонального сигнала! • ц-ГМФактивирует протеинкиназу G, которая фосфорилирует специфические белки, участвующие в реализации гормонального сигнала. • Одним из субстратов протеинкиназыG является предсердный натриуретический фактор (ПНФ), регулирующий гомеостаз жидкости в организме. Биохимия с упражнениями и задачами: Учебник/ Под ред.Е.С.Северина, -М.:ГЭОТАР-Медиа,2008.-384 с

26. Каталитические рецепторы являются ферментами.Рецептор инсулина • Рецептор инсулина построен из 2α- и 2 β - субъединиц. • α- субъединицы расположены на наружной поверхности клеточной мембраны, связывают инсулин. • Каталитический центр рецептора находится на внутриклеточных доменах β- субъединиц. • Они проявляют тирозинкиназную активность и катализируют аутофосфорилирование. • Тирозиновая ПКА фосфорилирует определенные белки и ферменты. • В свою очередь эти белки участвуют в активации каскада реакций фосфорилирования: Биохимия с упражнениями и задачами: Учебник/ Под ред.Е.С.Северина, -М.:ГЭОТАР-Медиа,2008.-384 с

27. Передача сигнала с помощью внутриклеточных рецепторов • Стероидные и тиреоидные гормоны могут проходить через плазматическую мембрану клетки. • Гормон связывается с рецептором в цитозолеклетки. • Комплекс гормон-рецептор проходит в ядро и взаимодействует с энхансером /сайленсеромв ДНК. • Увеличивается (или уменьшается) скорость транскрипции м-РНК. • Увеличивается (или уменьшается) скорость синтеза белков, ферментов.

28. Основные этапы передачи гормональных сигналов в клетки-мишени

29. Взаимосвязь ЦНС и эндокринной регуляции.ЦНС воспринимают сигналы из внешней и внутренней среды. • По нейронам нервных клеток сигналы поступают в гипоталамус, где синтезируются рилизинг-гормоны (либерины, статины), влияющие на образование тропных гормоновгипофиза. Тропные гормоны гипофиза реализуют своё действие путём стимуляции синтеза и секреции гормонов периферических желёз, либо путём специфического «тропного» воздействия на определённые органы и ткани.

30. Большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и регулируются в соответствии с иерархической лестницей по механизму обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус. Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами периферических желез.

31. Причины регуляторных (гормональных) нарушений.

32. Биохимические методы исследования гормональных нарушений.

33. Гормональная регуляция метаболизма основных энергетических субстратов (белков, жиров, углеводов) Функциональная активность всех тканей организма требует затрат энергии, которая образуется в процессе катаболизма.

34. Регуляция метаболизма в абсортивный период В крови повышается концентрация глюкозы, аминокислот, ХМ, ЛПОНП. Стимул к секреции инсулина. Повышение индекса инсулин/глюкагон Инсулин способствует поступлению: - глюкозы в инсулинзависимые ткани (мышцы, жировая) через ГЛЮТ- 4, - жирных кислот изХМ в разные ткани.

35. Анаболическое действие инсулина. Стимуляция процессов в тканях:

36. Инсулин – главный анаболический гормон

37. Постабсортивный период Переваривание и всасывание углеводов заканчивается через 2 час. после приема пищи, белков и жиров – через 4 – 6 час. Время между завершением пищеварения и следующим приемом пищи - постабсортивный период (4 - 12 час.) Уровень глюкозы в крови снижается. Снижается индекс инсулин/глюкагон Основные изменения метаболизма происходят в печени и жировой ткани, направлены на пополнение глюкозы крови за счет резервов углеводов (гликогенолиз, глюконеогенез) и на использование других субстратов (ТАГ, аминокислоты).

38. Роль гормонов в регуляции уровня глюкозы крови в абсортивный и постабсортивный периоды. Контринсулярные гормоны: Глюкагон Адреналин Кортизол ИнсулинГлюкозаТироксин крови АКТГ СТГ Пролактин

39. Роль контринсулярных гормонов в регуляции уровня энергоносителей в постабсортивный период.

40. Изменение метаболизма основных энергоносителей при голодании. • В отсутствие пищи в крови снижается уровень глюкозы, аминокислот, ТАГ. • Инсулин/глюкагоновый индекс ↓, ↑ уровень контринсулярных гормонов. • В этих условиях преобладают процессы катаболизма жиров, гликогена и белков на фоне общего снижения скорости метаболизма. • Под влиянием контринсулярных гормонов в этот период происходит обмен субстратами между печенью, жировой тканью, мышцами и мозгом. • Этот обмен служит двум целям: • поддержанию концентрации глюкозы в крови для обеспечения глюкозозависимых тканей (мозга, эритроцитов); • мобилизации других источников энергии (ТАГ) для обеспечения • энергией всех других тканей. 

41. Изменение гомеостаза глюкозы в разные фазы голодания:в течение суток (I фаза), в течение недели (II фаза),нескольких недель (III фаза). При голодании> 4 недель развиваются атрофические процессы, в результате которых происходит значительная потеря массы белков. В теле человека ( ~70 кг)масса белков составляет около 15 кг. При потере 1/3-1/2 белков наступает смерть.

42. Сахарный диабет (СД) - хроническое полиэтиологичное заболевание, характеризующееся глубокими нарушениями углеводного, белкового, жирового и водно-солевого обменов. СД возникает вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Сахарный диабет - широко распространенное заболевание.

43. ИЗСД (диабет I типа) ИЗСДвозникает вследствие дефицита инсулина, вызванного аутоиммунным разрушением β - клеток поджелудочной железы. ИЗСДсопровождается тяжёлыми метаболическими нарушениями, развитием кетоацидоза и комы. ИЗСДпоражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей до 30 лет, но может проявиться в любом возрасте. На долю ИЗСД приходится ~ 10 - 15% всех случаев СД.

44. ИНСД (диабет II типа). Инсулинорезистентность. • ИНСД представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. • На долю ИНСД приходится 85 - 90%, поражает людей старше 40 лет, преимущественно жителей развитых стран, особенно горожан. В основе развития ИНСД - множеств причин: • генетические дефекты рецепторов инсулина, • нарушение превращения проинсулина в инсулин, • повреждение инсулина и рецепторов антителами, • действие контринсулярных гормонов и др.

45. Изменение метаболизма при сахарном диабете • При диабете I типа и II типа индекс инсулин/глюкагон снижается. • Это приводит к тому, что даже в абсортивный период метаболизм энергоносителей осуществляется в режиме голодания!

46. Причины развития гипергликемии (гиперглюкоземии)при сахарном диабете • уменьшение поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани; • торможение синтеза гликогена в печени и мышцах; • снижение синтеза ТАГ из глюкозы в печени и жировой ткани; • ускорение глюконеогенеза из аминокислот в печени. • Повышение концентрации глюкозы в крови (гиперглюкоземия). • При повышении уровня глюкозы > почечного порога (9 - 10 ммоль/л) наблюдается глюкозурия.

47. Изменение метаболизма при сахарном диабете.Кетонемия, кетонурия. Глюкагон ускоряет липолиз в жировой ткани Увеличение поступления ЖК в печень Окисление ЖК в печени и накопление ацетил ~КоА Синтез кетоновых тел в печени и повышение их в крови Кетонемия (ацидоз!) Кетонурия

48. Изменение метаболизма при сахарном диабетеАзотемия, азотурия. Снижение синтеза белка и активация протеолиза в ряде тканей (мышечная, соединительная, костная, лимфоидная) под влиянием глюкокортикостероидов (кортизол) Поступление аминокислот в кровь и печень. Дезаминирование аминокислот и активация глюконеогенеза. Активация синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл ↑) Азотемия Азотурия

49. Изменение метаболизма при сахарном диабете. Реакции глюконеогенеза протекают через ЩУК (оксалоацетат). ЩУК активно вовлекается в глюконеогенез. В результате цикл Кребса тормозится, снижается образование АТФ, возникаетэнергодефицит. Полифагия Выведение из организма глюкозы, кетоновых тел и мочевины сопровождается потерей большого количества жидкости. Полиурия (3 - 4 л/сут), полидипсия

50. Поздние осложнения сахарного диабета.Неферментативноегликозилирование белков. Причина: избыточная глюкоза крови взаимодействует с NH2-группами белков, белки изменяют свою конформацию и функции. • При гликозилированиикристаллинов прозрачность хрусталика глаза уменьшается, возникает помутнение - катаракта. • При гликозилировании белков базальных мембран нарушается их структура, происходит их утолщение и развитие ангиопатий. (повреждения капилляров, мелких и крупных сосудов). • При гликозилировании гемоглобина нарушается транспорт О2 и развивается гипоксия.