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G.Casolo

Ranolazina. Epidemiologia della malattia coronarica(The changing face

Mia_John
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G.Casolo

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Presentation Transcript

    1. G.Casolo

    2. Ranolazina Epidemiologia della malattia coronarica (The changing face…) Terapia dell’angina o CAD stabile (Davvero avevamo bisogno di altre molecole?) Evidenze nell’impiego di Ranolazina (Risultati acquisiti e prospettive di uso futuro)

    7. COURAGE

    8. Enrollment and Outcomes 3,071 Patients met protocol eligibility criteria

    9. Freedom from Angina During Long-Term Follow-up

    10. Nuclear substudy

    11. Nuclear substudy

    12. Nuclear substudy

    14. RANOLAZINA

    15. Meccanismni con cui viene rimosso il Calcio intracellulare It is known that calcium and sodium can move in either direction across the sarcolemma. Furthermore, three sodium ions are exchanged for each calcium, therefore a small (few millivolt) electrogenic potential is generated by this exchanger. The direction of movement of these ions (either inward or outward) depends upon the membrane potential and the chemical gradient for the ions. When the membrane potential is negative (e.g., in resting cells), the exchanger transports Ca++ out as Na+ enters the cell. When the cell is depolarized and has a positive membrane potential, the exchanger works in the opposite direction (i.e., Na+ leaves and Ca++ enters the cell). Therefore, during ventricular systole when the myocytes are depolarized, Ca++ enters the cell through this exchanger. In contrast, during ventricular diasole when the cells are repolarized, Ca++ leaves the cell through this exchanger It is known that calcium and sodium can move in either direction across the sarcolemma. Furthermore, three sodium ions are exchanged for each calcium, therefore a small (few millivolt) electrogenic potential is generated by this exchanger. The direction of movement of these ions (either inward or outward) depends upon the membrane potential and the chemical gradient for the ions. When the membrane potential is negative (e.g., in resting cells), the exchanger transports Ca++ out as Na+ enters the cell. When the cell is depolarized and has a positive membrane potential, the exchanger works in the opposite direction (i.e., Na+ leaves and Ca++ enters the cell). Therefore, during ventricular systole when the myocytes are depolarized, Ca++ enters the cell through this exchanger. In contrast, during ventricular diasole when the cells are repolarized, Ca++ leaves the cell through this exchanger

    17. Correnti del sodio durante il ciclo cardiaco

    18. L'aumento di INaL altera il rilasciamento diastolico

    19. Conseguenze del sovraccarico di NA e Ca legate all’Ischemia Electrical instability, arrhythmia Mechanical dysfunction, contractility, increased diastolic tension Mitochondrial dysfunction with decreased ATP formation Cell injury

    21. L’ischemia compromette la funzionalità dei canali del sodio a livello dei cardiomiociti. Tale compromissione determina un aumento patologico della corrente tardiva del sodio (INa) che altera l’omeostasi Na+-Ca2+. L’afflusso di sodio determina un incremento del sodio intracellulare, inverte la modalità di scambio sodio-calcio e l’ingresso del calcio. Il risultante sovraccarico di calcio,d’altro canto, determina un’alterazione del rilassamento diastolico, che incrementa il consumo miocardico di ossigeno, riduce la perfusione miocardica e la fornitura di ossigeno, peggiorando l’ischemia e l’angina Come in un circolo vizioso, il compromesso riempimento ventricolare esacerba ulteriormente l’ischemia attraverso la ridotta perfusione miocardica e l’aumentata richiesta miocardica di ossigeno. L’ischemia compromette la funzionalità dei canali del sodio a livello dei cardiomiociti. Tale compromissione determina un aumento patologico della corrente tardiva del sodio (INa) che altera l’omeostasi Na+-Ca2+. L’afflusso di sodio determina un incremento del sodio intracellulare, inverte la modalità di scambio sodio-calcio e l’ingresso del calcio. Il risultante sovraccarico di calcio,d’altro canto, determina un’alterazione del rilassamento diastolico, che incrementa il consumo miocardico di ossigeno, riduce la perfusione miocardica e la fornitura di ossigeno, peggiorando l’ischemia e l’angina Come in un circolo vizioso, il compromesso riempimento ventricolare esacerba ulteriormente l’ischemia attraverso la ridotta perfusione miocardica e l’aumentata richiesta miocardica di ossigeno.

    22. Ranolazina: Meccanismo d’azione Ischemia is associated with disruptions in cellular sodium and calcium homeostasis. An enhanced late sodium current is likely to contribute to the sodium overload observed in ischemia. Late phase sodium channels have been shown to remain open longer in ischemic conditions. Sodium overload may result from decreased efflux and increased influx during ischemia, with greater intracellular accumulation of sodium as the duration of ischemia increases. This is followed by an increase in intracellular Calcium through the Na/Ca exchanger on the myocyte wall. Ju YK, Saint DA, Gage PW. Hypoxia increases persistent sodium current in rat ventricular myocytes. J Physiol. 1996;497 ( Pt 2):337-347. Murphy E, Perlman M, London RE, Steenbergen C. Amiloride delays the ischemia-induced rise in cytosolic free calcium. Circ Res. 1991;68:1250-1258. Jansen MA, van Emous JG, Nederhoff MG, van Echteld CJ. Assessment of myocardial viability by intracellular 23Na magnetic resonance imaging. Circulation. 2004;110:3457-3464. Ischemia is associated with disruptions in cellular sodium and calcium homeostasis. An enhanced late sodium current is likely to contribute to the sodium overload observed in ischemia. Late phase sodium channels have been shown to remain open longer in ischemic conditions. Sodium overload may result from decreased efflux and increased influx during ischemia, with greater intracellular accumulation of sodium as the duration of ischemia increases. This is followed by an increase in intracellular Calcium through the Na/Ca exchanger on the myocyte wall. Ju YK, Saint DA, Gage PW. Hypoxia increases persistent sodium current in rat ventricular myocytes. J Physiol. 1996;497 ( Pt 2):337-347. Murphy E, Perlman M, London RE, Steenbergen C. Amiloride delays the ischemia-induced rise in cytosolic free calcium. Circ Res. 1991;68:1250-1258. Jansen MA, van Emous JG, Nederhoff MG, van Echteld CJ. Assessment of myocardial viability by intracellular 23Na magnetic resonance imaging. Circulation. 2004;110:3457-3464.

    24. Ischemia Miocardica: Siti di Azione dei Farmaci Anti-ischemici

    25. Alterato rilasciamento diastolico Aumento del Consumo di O2 e Ridotto Apporto di O2 Cellular calcium overload causes impaired contractility and, more significantly, impaired relaxation. Sustained contraction of the ischemic cardiomyocyte during diastole, or diastolic relaxation failure, consumes energy. This increases the demand for oxygen and worsens ischemia and angina. Sustained contraction of the ischemic cardiomyocyte during diastole, or diastolic relaxation failure, also causes compression of the intramural vessels that supply the myocardium with blood and oxygen. This significantly reduces myocardial blood flow and oxygen supply, since most blood flow to the heart occurs during diastole. As a consequence, ischemia and angina become worse. Meyer M, Keweloh B, Guth K, Holmes J, Pieske B, Lehnart S, Just H, Hasenfuss G. Frequency-dependence of myocardial energetics in failing human myocardium as quantified by a new method for the measurement of oxygen consumption in muscle strip preparations. J Mol Cell Cardiol. 1998;30:1459-1470. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure—abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med. 2004;350:1953-1999. Cellular calcium overload causes impaired contractility and, more significantly, impaired relaxation. Sustained contraction of the ischemic cardiomyocyte during diastole, or diastolic relaxation failure, consumes energy. This increases the demand for oxygen and worsens ischemia and angina. Sustained contraction of the ischemic cardiomyocyte during diastole, or diastolic relaxation failure, also causes compression of the intramural vessels that supply the myocardium with blood and oxygen. This significantly reduces myocardial blood flow and oxygen supply, since most blood flow to the heart occurs during diastole. As a consequence, ischemia and angina become worse. Meyer M, Keweloh B, Guth K, Holmes J, Pieske B, Lehnart S, Just H, Hasenfuss G. Frequency-dependence of myocardial energetics in failing human myocardium as quantified by a new method for the measurement of oxygen consumption in muscle strip preparations. J Mol Cell Cardiol. 1998;30:1459-1470. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure—abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med. 2004;350:1953-1999.

    26. Ranolazina vs Atenololo Reference: ISE Table 32, pg. 103; pg. 109Reference: ISE Table 32, pg. 103; pg. 109

    28. La monoterapia con Ranolazina aumenta la performance al test da sforzo: studio MARISA

    38. MERLIN Study Objectives

    42. Nei pazienti con angina cronica stabile dello studio Merlin-TIMI 36, l’endpoint primario dello studio (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia ricorrente) è risultato ridotto in maniera significativa con ranolaqzina vs placebo, ma la significatività era sostanzialmente legata alla riduzione significativa dell’ischemia ricorrente.Nei pazienti con angina cronica stabile dello studio Merlin-TIMI 36, l’endpoint primario dello studio (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia ricorrente) è risultato ridotto in maniera significativa con ranolaqzina vs placebo, ma la significatività era sostanzialmente legata alla riduzione significativa dell’ischemia ricorrente.

    46. ACC/AHA 2007 Unstable Angina/NSTEMI Guidelines: Use of Ranolazine

    47. Ranolazina ha Ridotto i Valori di HbA1c nei Pazienti con Diabete e Angina Stabile Key Point: In CARISA, ranolazine significantly reduced HbA1c in diabetic patients with CAD. Approximately 23% (189/823) of the patients in CARISA had diabetes at enrollment. The majority of patients with diabetes in CARISA (67%) were treated with 1 or more antidiabetes medications. The mean baseline HbA1c for patients with diabetes in CARISA was 7.7% (7.9% in patients receiving ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo). Treatment with ranolazine was associated with a significant reduction in HbA1c in diabetic patients (p = 0.0002). After 12 weeks, the mean placebo-corrected reductions in HbA1c were 0.48% with 750 mg twice daily. In CARISA, the proportion of patients with diabetes who had HbA1c levels < 7% increased from 26% to 55% in patients treated with ranolazine 1000 mg twice daily, compared with an increase from 38% to 43% in placebo-treated patients (p < 0.004). The precise mechanism of the HbA1c-lowering effects of ranolazine is currently unknown. In preclinical studies, ranolazine was shown to increase glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic ?-cells and improved glucose homeostasis in a model of insulin resistance. Reference Ranolazine European SmPC Timmis AD, Chaitman BR, Crager M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J. 2006;27:42-48.Key Point: In CARISA, ranolazine significantly reduced HbA1c in diabetic patients with CAD. Approximately 23% (189/823) of the patients in CARISA had diabetes at enrollment. The majority of patients with diabetes in CARISA (67%) were treated with 1 or more antidiabetes medications. The mean baseline HbA1c for patients with diabetes in CARISA was 7.7% (7.9% in patients receiving ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo). Treatment with ranolazine was associated with a significant reduction in HbA1c in diabetic patients (p = 0.0002). After 12 weeks, the mean placebo-corrected reductions in HbA1c were 0.48% with 750 mg twice daily. In CARISA, the proportion of patients with diabetes who had HbA1c levels < 7% increased from 26% to 55% in patients treated with ranolazine 1000 mg twice daily, compared with an increase from 38% to 43% in placebo-treated patients (p < 0.004). The precise mechanism of the HbA1c-lowering effects of ranolazine is currently unknown. In preclinical studies, ranolazine was shown to increase glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic ?-cells and improved glucose homeostasis in a model of insulin resistance. Reference Ranolazine European SmPC Timmis AD, Chaitman BR, Crager M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

    48. I miglioramenti nelle misurazioni ETT nello studio Carisa sono stati meno evidenti nelle donne rispetto agli uomini. Risultati sovrapponibili per i sottogruppi (in base al sesso) dello studio MARISA Il test da sforzo con treadmill nelle donne rappresenta un indicatore meno sensibile dell’efficacia del trattamento rispetto alla ridotta frequenza dell’angina e al consumo di nitroglicerina. In aggiunta alle ovvie considerazioni biologiche e alle differenze ormonali, altre spiegazioni plausibili per i diversi risultati ottenuti al test da sforzo nelle donne vs gli uomini, includono una inabilità di molte donne all’esercizio alla massima capacità aerobica. Le donne con angina, inoltre, riportano una disabilità maggiore rispetto agli uomini. Ci sono, inoltre, studi che suggeruscono la possibilità nelle donne i meccanismi che portano all’angina siano più complessi rispetto a quelli degli uomini. I miglioramenti nelle misurazioni ETT nello studio Carisa sono stati meno evidenti nelle donne rispetto agli uomini. Risultati sovrapponibili per i sottogruppi (in base al sesso) dello studio MARISA Il test da sforzo con treadmill nelle donne rappresenta un indicatore meno sensibile dell’efficacia del trattamento rispetto alla ridotta frequenza dell’angina e al consumo di nitroglicerina. In aggiunta alle ovvie considerazioni biologiche e alle differenze ormonali, altre spiegazioni plausibili per i diversi risultati ottenuti al test da sforzo nelle donne vs gli uomini, includono una inabilità di molte donne all’esercizio alla massima capacità aerobica. Le donne con angina, inoltre, riportano una disabilità maggiore rispetto agli uomini. Ci sono, inoltre, studi che suggeruscono la possibilità nelle donne i meccanismi che portano all’angina siano più complessi rispetto a quelli degli uomini.

    49. Nell’analisi totale del CARISA, ranolazina ai dosaggi di 750 e 1000 mg due volte al giorno è risultata in grado di migliorare significativamente la durata dell’esercizio fisico (p<0.03). I pazienti più anziani hanno avuto miglioramenti più piccoli vs basale, rispetto a quelli più giovani, sia nel gruppo ranexa che nel gruppo placebo. In generale, i pazienti più anziani con o senza coronaropatia hanno una capacità di performance all’esercizio fisico minore rispetto ai pazienti più giovani a causa dell’età, della perdita di forma fisica e delle eventuali condizioni patologiche concomitanti Tuttavia, l’incremento nella durata media dell’esercizio attribuibile a ranexa vs placebo è stata simile nei due gruppi: < 70 anni e > 70 anni. Il test di interazione che ha valutato l’efficacia del trattamento con ranexa in base all’età dei pazienti, non ha mostrato differenze significative tra i pazienti con < 70 anni e quelli con > 70 anni (p =0.87)Nell’analisi totale del CARISA, ranolazina ai dosaggi di 750 e 1000 mg due volte al giorno è risultata in grado di migliorare significativamente la durata dell’esercizio fisico (p<0.03). I pazienti più anziani hanno avuto miglioramenti più piccoli vs basale, rispetto a quelli più giovani, sia nel gruppo ranexa che nel gruppo placebo. In generale, i pazienti più anziani con o senza coronaropatia hanno una capacità di performance all’esercizio fisico minore rispetto ai pazienti più giovani a causa dell’età, della perdita di forma fisica e delle eventuali condizioni patologiche concomitanti Tuttavia, l’incremento nella durata media dell’esercizio attribuibile a ranexa vs placebo è stata simile nei due gruppi: < 70 anni e > 70 anni. Il test di interazione che ha valutato l’efficacia del trattamento con ranexa in base all’età dei pazienti, non ha mostrato differenze significative tra i pazienti con < 70 anni e quelli con > 70 anni (p =0.87)

    53. RIDUZIONE DEL SOTTOLIVELLAMENTO ST ISCHEMICO CORRETTO PER IL DOPPIO PRODOTTO

    54. Ranolazine and Its Anti-Ischemic Effects Revisiting an Old Mechanistic Paradigm Anew?

    55. Incidenza di episodi di TV di almeno 8 battiti registrati all’Holter nel Merlin TIMI 36

    56. Incidenza di episodi di Aritmie sopraventricolari registrati all’Holter nel Merlin TIMI 36

    57. Incidenza di episodi di bradiaritmie e pause registrate all’Holter nel Merlin TIMI 36

    58. Ischemia Miocardica: Siti di Azione dei Farmaci Anti-ischemici

    62. Interazioni farmacologiche

    63. Limitazioni d’uso Forte interazione: ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, indinavir, and saquinavir Modica interazione: diltiazem, verapamil, aprepitant, erythromycin, fluconazole, and grapefruit juice or grapefruit-containing products Debole interazione: Cimetidina, Simvastatina

    64. CONCLUSIONI Epidemiologia della malattia coronarica Aumento consistente dei potenziali beneficiari Terapia dell’angina o CAD stabile Molecola innovativa che può essere aggiunta Evidenze nell’impiego di Ranolazina Evidenze robuste, prospettive interessanti

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