PHP à GEREQ

1. PHP à GEREQ Jean Maupas Directeur de la plateforme Jean-François LarivièreCoordonnateur du e-learning PHP Québec Conférence 21 Mars 2003

2. Plan de la présentation • La Recherche Clinique • Les bonnes pratiques cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ – plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

3. La Recherche Clinique • Les Bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

4. Une Étude Clinique : c’est quoi ? • Une étude scientifique(expérimentale, objective) • Chez des patients sains ou malades • Qui mesure • Des maladies • Des symptômes • Des facteurs (pronostic) • Qui évalue (risque vs bénéfice, coût,…) • Un médicament (industrie) • Un traitement • Une intervention

5. Échantillons aléatoires P E2 E1 E1 : traitement A E2 : traitement B (placebo)

6. Comparaison statistique Différence significative?

7. Étude Clinique : méthodologie simplifiée • Protocole expérimental • Population et échantillons aléatoires représentatifs • Randomisation (allocation aléatoire des traitements) • Double insu, placebo • Données complètes et propres • Tests statistiques GEREQ

8. La recherche clinique : résumé • Activité régulée • Sécurité documentée • Personnel formé (6-12 mois) • Procédures normatives • Gestion des données cliniques(Clinical Data Management)= un métier à part • Privé – Académique • Le Web et la signature électroniqueUS FDA - 21 CFR 11

9. Les acteurs • Les promoteurs de la recherche • Académie • Pharmas • Biotech • Les réalisateurs • Pharmas • Contract Research Organisations) CROs • Les centres universitaires • Investigateur : initiateur ou réalisateur

10. Les 2 mondes

11. Principes contradictoires QUALITÉ ESSAICLINIQUE TEMPS COÛT

12. La Recherche Clinique • Les bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

13. Dates importantes • 1906 : Création de la Food and Drug Administration. • 1938 : La Federal Food, Drug & Cosmetic Act exige que les médicaments soient testés pour évaluer leur innocuité. • 1948 : Le Code de Nuremberg délimite en 10 points la recherche sur les sujets humains. • 1964 : L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) lance la Déclaration d’Helsinki. • 1977 : le Code of Federal Regulations of the FDA, directives sur la conduite des essais cliniques aux USA. • 1978 : Rapport Belmont (National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research). • 1990 : Bonnes Pratiques Cliniques (91/507/EEC). • 1997 : FDA, 21 CFR Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures; Final Rule. • 1996 : The Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 (HIPAA). Application Avril 2003

14. Structure de la CIH  • 6 parties siégeant : • European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, • European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), • Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW), • Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA), • US Food and Drug Administration (FDA), • Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA). • Les observateurs : • L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS-WHO), • European Free Trade Area (EFTA), • Le Canada, représenté par Santé Canada. • Secrétariat : • International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association (IFPMA).

15. L’organisation de la CIH FDA (2) PRMA (2) CANADA (observer) MHW (2) JPMA (2) IFPMA (2) WHO (observer) EU (2) EFPI (2) ICH Steering Committee EFTA (observer) Expert Working Groups

16. Processus d’harmonisation • CIH 1 à Bruxelles en novembre 1991 • CIH 2 à Orlando en Floride en octobre 1993, • CIH 3 à Yokohama au Japon en novembre 1995 • CIH 4 en juillet 1997 de nouveau à Bruxelles, • CIH 5 à San Diego aux É-U en novembre 2000. • La prochaine rencontre aura lieu à Osaka au Japon en novembre 2003.

17. La Recherche Clinique • Les bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Description du logiciel Web • Les contraintes et l’environnement • Les choix technologiques • L’avancement du projet • Conclusion

18. Présentation de GEREQ • Organisme public fondé en 2001 par : • FRSQ – Directeur de projet JP Collet • les 19 centres et Instituts FRSQ • Promouvoir la Qualité des études cliniques : • Plateforme électronique (Web) : • Services de gestion de base de données • Programmes de formation en ligne • Réseau de sites cliniques • Pour mettre en valeur le Québec dans la recherche clinique : • La synergie des Centres et Réseaux • Pour la recherche académique • Pour la recherche contractuelle

19. Le projet GEREQ • Accès à un outil de gestion de données conforme aux exigences du SC, US FDA et CIH. • Accès à de la formation en ligne aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et la méthodologie des essais cliniques. • Mise en place et accès à un réseau de sites cliniques provincial afin d’améliorer la qualité du travail sur le terrain et faciliter le recrutement de patients.

20. Le projet GEREQ Réseau desites cliniques Plateformeélectronique Gestion électroniquedes données Formation en ligne :BPC et méthodologie

21. Le programme GEREQ Financement public pour la recherche publique d’abord : collaboration avec l’industrie pharmaceutique • Financement initial 11,3 millions • Fonds de la Recherche en Santé • FRSQ 2,5 millions • Centres FRSQ 0,8 millions FCI • Valorisation - Recherche Québec: 2.4 M$ • Fondation canadienne pour l’innovation : • Fédéral : 2.8 M$ • Gouvernement du Québec : 2.8 M$ • Statut • Réseau FRSQ (temporairement) • Structure provinciale indépendante (à venir) • Autofinancement planifié (plan d’affaire)

22. Valeurs • Mise en commun des ressources • Gestion neutre (services aux chercheurs) • Respect des partenaires, absence de compétition • Renforcement des centres de recherche(et non pas remplacement) • Partenariat sur une base volontaire • Retrait à tout moment sans pénalité • Infrastructure financée par VRQ, FRSQ et FCI • Fonctionnement au prix coûtant (académie) ou au prix du marché (industrie)

23. La Recherche Clinique • Les Bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • Plateforme de gestion des données • GEREQ – réseau des URCEs • La Gestion des Données Cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

24. Plateforme GEREQ • Ensemble de modules • Gestion des études cliniques • Intégration • Sécurité • Partage - réutilisable • Facile à utiliser • Multilingue • Gestion conforme des bases de données • US Food & Drug Adminstration (FDA) • International Conference on Harmonization (ICH) • Politiques d’assurance Qualité (standards à ISO 9001) • Procédures Opératoires Standards

25. Caractéristiques générales du logiciel • Ensemble de modules logiciels cohérents et intégrés. • S’appuyant sur une base de données et une architecture système (matérielle et logicielle) partagée et sécurisée. • Personnel qualifié pour le développement et le fonctionnement.

26. Propriétés du logiciel • Qualité • Développement et maintenance • Exploitation (utilisation) • Respect des standards (FDA, ICH) • Facilité d’utilisation • De manière simple et autonome • À distance via Internet • Formation et auto-formation • Gestion de l’essai en continu • Saisie et contrôle au fur et à mesure • Meta-data (contexte) • Optimisation • Référentiel d’information • Registres • Dictionnaires auto-incrémentaux • Multilingue

27. Traffic Splitting Principle Public Servers WWW SMTP DNS Oracle Database Firewall Virtual Private Network Encrypted tunnel Internet Database Isolation Firewall Proxy Filtering firewall S INTRANET www ftp, smtp, pop,dns Demilitarised Zone Public Zone W W W Protected Zone Public addressing Private addressing

28. La Recherche Clinique • Les Bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ – plateforme • Réseau des URCE • La gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

29. Réseau de sites cliniques • Réseau de centres de santé universitaires à travers la province • Dotés d’Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE) • Afin d’assurer la conformité des opérations avec les normes de qualité (SOP) • Et faciliter l’accès aux patients

30. Sécurité des transferts RPV “VPN” Chiffrement 128 bits Authentification Authentification URCE GEREQ ACCÈS NON AUTORISÉ INTERDIT

31. Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE) • Infrastructure • Un local sécuritaire à même le centre • Accès sécurisé et organisation conforme • Matériel informatique dédié à la recherche clinique conforme et validé • Connexion à la plateforme sécurisée • Opérations • Procédures normalisées • Personnel qualifié, expérimenté et formé

32. Utilisation de GEREQavec ou sans URCE Clients Établissement Plateforme GEREQ (Serveurs) URCE

33. La Recherche Clinique • Les Bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ – plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • Gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

34. La gestion des données cliniques • Le système d’information : Acteurs, Flux, Canaux • Les formulaires : le CRF du patient • L’inclusion des patients • L’allocation aléatoire des traitements • La gestion de l’insu • La gestion de l’approvisionnement • La saisie des données • Le contrôle des données • La correction des données • Gestion du monitorage (+ bilans) • Le codage des textes (MedDRA) • Outils et bilans de gestion • Gel des données / Analyse statistique • Registres d’essais / Méta-analyses

35. Conclusion des tests de saisie • Grande variabilité (effets de bords) • Importance du Data Management • Importance du monitorage sur site • Instruction - formation • < 10 / 10 000 items en double saisie

36. Contrôle de qualité des données • Prévention • Détection • Correction • Mesure • Le problème des tricheries • Objectif des contrôles systématiques • Objectif du monitorage

37. Intégration de la correction • Date de la détection • de quelle manière, • par qui, • pourquoi (message généré ou commentaire), • Date de réception, par qui, • Date d’intégration dans le système, • La personne qui a effectué la modification, • Les moyens utilisés pour réaliser cette correction, • Valeur initiale, valeur corrigée, • Signatures.

38. La Recherche Clinique • Les Bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ – plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La Gestion des Données Cliniques • Plan de développement : les modules • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemple d’écrans

39. MISE EN PLACE DU SYSTEME • Cahier des charges • Exigences des utilisateurs • Exigences du métier • Exigences réglementaires • Acteurs et flux d’information • Choix et organisation technique

40. LES ACTEURS • Patients • Investigateurs • Centre de coordination • Arc (assistant de recherche clinique) • Pharmacien • Promoteur • Gouvernement • Centre de levée de l’insu • Comite de lecture centralise • Comite de validation des événements indésirables • Laboratoire de dosage central • Statisticien (centre d’analyse statistique) • Centre de traitement des données • Centre de conditionnement • Centre d’approvisionnement en traitement • Centre d’audit • Coordination régionale ou nationale • Comite directeur • Comite de surveillance

41. Liste des Modules • Mise en place générale de l’étude • Gestion des utilisateurs • Assurance de qualité et suivi réglementaire • Outil de développement de sites Internet pour la communication • Mise en place des systèmes pour le recueil des données • Saisie et contrôle des données • Sélection, inclusion et randomisation • Codage automatique et assisté • Gestion des événements adverses sévères • Monitorage • Bilans de l’étude et rapports • Import / export de bases de données • Enseignement assisté à distance • Divers • Intégration des modules

42. Tâches principales pour chaque module : • Étude du besoins et contraintes • Spécifications détaillées • Codage informatique et tests • Aide, documentation et formation • Traduction et adaptation (français/anglais) • Tests utilisateurs : Plan, Exécution, Analyse, Ajustement • Évaluation: Plan, Audit, Analyse, Ajustement • Dissémination: Diffusion, Distribution, Publications

43. CHOIX D’ORGANISATION • Sous-traitance • Matérielle / humaine • Tâches, délais, coûts • Ressources locales • Logiciel commercial • Système spécifique • Système paramétrable

44. La Recherche Clinique • Les bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Choix technologiques • Avancement du projet • Exemples d’écrans

45. Documents de référence pour l’utilisation de systèmes informatiques dans la recherche clinique • FDA 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures. 1997 http://www.21cfrpart11.com/files/library/government/21cfrpart11_final_rule.pdf • Guidance for Industry : Computerized Systems Used In Clinical Trials. 1999 http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/bimo/ffinalcct.htm • General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff. 2002 http://www.fda.gov/cdrh/comp/guidance/938.html • Guidance for Industry:21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures Maintenance of Electronic Records. 2002 http://www.21cfrpart11.com/files/fda_docs/draft_guidance_for_ind_july2002.pdf

46. HIERARCHIE ETUDE-ITEM ETUDE PAYS COORDINATEUR CENTRE PATIENT FORMULAIRE ITEM

47. Validation (IEEE – FDA) • Définition formelle des besoins de l’usager, métiers, légaux, technologiques, design • Documentation technique, de l’utilisateur, plan de validation formel • Gestion du développement, suivi, revues, responsabilités • Suivi des changements et gestion des versions • Test, Vérification et Validation : plans de test, résultats, rapports • Gestion des configurations, qualification des l’installations • Maintenance des systèmes, disponibilité, garanties • Suivi des anomalies et des événements • Validation des sous-systèmes • Procédures Opératoires Standards - plan de reprise en cas de sinistre • Les assurances

48. Coût Cumul des coûts Coût du risque Coût de la production Degré de Protection Optimum SEUIL D’ACCEPTABILITE AQ : MAITRISE DES RISQUES

49. La Recherche Clinique • Les bonnes Pratiques Cliniques • GEREQ présentation générale • GEREQ plateforme • GEREQ – réseau des URCEs • La gestion des données cliniques • Le plan de développement du logiciel Web • Contraintes et Environnement • Les choix technologiques • Avancement du projet • Exemples d’écrans

50. Choix du SE serveur • Adapté à Internet • Standard, largement répandu • Bien maintenu • Peu polyvalent • Léger (non graphique) • Rapide • Fiable, Stable, Robuste • Prix