Le Système Cholinergique

1. Le Système Cholinergique DCEM1 Pharmacologie

2. I) Fonctionnement du SNV (Rappels) Organisation du SNV L’organisation du S ortho- et parasympathique est identique, la voie neurovégétative comprend toujours: - un neurone présynaptique - un neurone postsynaptique La synapse entre les deux s’effectue dans un ganglions végétatif Le médiateur chimique des synapses ganglionnaires est l’acétylcholine (ACh), les récepteurs impliqués sont alors des récepteurs nicotiniques.

3. C’est à la terminaison du 2ème neurone que se fait l’individualisation entre les deux systèmes. Système ortho: Noradrénaline Système para: ACh, les récepteurs impliqués sont alors des récepteurs muscariniques. Parasympathique Orthosympathique Neurone préganglionnaire Neurone préganglionnaire Ganglion orthosympathique Récepteurs nicotiniques Ganglion viscéral parasympathique Neurone postganglionnaire ACh NA Récepteurs nicotiniques Neurone postganglionnaire Récepteurs muscariniques ACh Fibre musculaire lisse

5. Où y’a-t-il des synapses cholinergiques ? • Dans le SNC • Dans les ganglions para ou orthosympathique • À la terminaison parasympathique • À la jonction neuro-musculaire

6. II) La transmission cholinergique Il existe 4 types principaux de fibres cholinergiques; les récepteurs stimulés appartiennent à l’une des deux grandes classes de récepteurs cholinergiques: muscariniques et nicotiniques. • Des terminaisons parasympathiques • Des ganglions végétatifs • Des plaques motrices • Du système nerveux central

7. Libération d’ACH

8. Les récepteurs cholinergiques Les récepteurs nicotiniques: localisés sur les muscles striés squelettiques et sur les neurones centraux et périphériques, notamment les corps cellulaires des neurones postganglionnaires des voies sympathiques et parasympathiques. Structure: pentamères comportant 4 types de sous-unités ()

9. Récepteur nicotinique à la jonction neuromusculaire

10. La stimulation des récepteurs nicotiniques est excitatrice aussi bien au niveau neuronal que musculaire. Récepteurs nicotiniques neuronaux Na+ Dépolarisation PPSE Ouverture des canaux Ca 2+ Potentiel d’action axonal Augmentation Ca 2+ Exocytose des neuromédiateurs Récepteurs nicotiniques musculaires Na+ Dépolarisation Potentiel d’action sarcolemmal Augmentation Ca 2+ Troponine C activée Contraction des muscles squelettiques

12. Les récepteurs muscariniques: localisés au niveau des terminaisons parasympathiques et au niveau du système nerveux central (cortex, mésencéphale). Récepteurs à 7 traversées transmembranaires, couplés aux protéines G. Il existe 5 types de récepteurs muscariniques (M1 à M5). M1, M3 et M5 sont couplés aux protéines Gq/11 PLC M1, M3, M5 Gq IP3+DAG Augmentation Ca 2+ + PKC activée

13. M2 et M4 sont couplés à des protèines Gi Diminution d’AMPc M2, M4 Gi AC inactivée PKA non active Structure des récepteurs couplés aux protéines G

14. Exemple d’action due à la stimulation des récepteurs muscariniques Sur les muscles lisses: Diminution d’AMPc M2 Gi AC inactivée État non relaxé des muscles lisses PKA non active MLCP non active M3 Gq PLC activée IP3 Ca 2+ -calmoduline MLCK activée Contraction des muscles lisses Sur la force de contraction cardiaque: Diminution d’AMPc M2 Gi AC inactivée Diminution de la force contractile =effet inotrope négatif PKA non active Diminution Ca 2+

15. L’acétylcholine (ACh) Présente dans les tissus et a deux origines: -exogène (alimentation) -endogène (à partir de la biosynthèse de la glycine) Présente dans -le système nerveux central: cerveau, moelle, nerfs -le système nerveux végétatif: au niveau des relais ganglionnaires sympathiques et parasympathiques et au niveau des terminaisons parasympathiques.

16. CH3 O + CH3 N H3C O CH3 Métabolisme Acétate+ CoEnzA AcetylCoA AcCoa synthase AcetylCoA Acetylcholine Choline acetyltransferase

17. Catabolisme Acetylcholine Acide acétique + choline Acétylcholine esterase Butyrilcholine esterase CH3 O + CH3 N H3C OH HO CH3 Acide acétique choline

18. Effets de l’Ach Effets sur les Fibres lisses autres que vasculaires Effets muscariniques Effets sur l’oeil Effets centraux Effets sur les sécrétions Effets vasculaires Effets cardiaques bradycardie Diminution de la force de contraction des oreillettes Diminution de la conduction auriculo-ventriculaire

19. Effets nicotiniques Au niveau du système Nerveux central Au niveau neuromusculaire Sur les ganglions du système nerveux autonomes

20. Les Parasympathomimétiques DCEM1 Pharmacologie

21. Les substances cholinomimétiques sont d’un grand intérêt du point de vue fondamental puisque dans le règne animal, l’ACh intervient dans tous les phénomènes vitaux essentiels. • En clinique, les applications sont limités: • -collyres provoquant un myosis • - traitement symptomatique de la myasthénie • traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer • accélération de la décurarisation en anesthésiologie • Traitement de l’intoxication aigue par des médicaments très anticholinergiques comme par exemple les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques. Quelque soit leur type et leur indication, ces produits cholinergiques sont contre-indiqués en cas d’asthme, en raison de leur effets bronchoconstricteurs potentiels. Ils reproduisent les effets de l’ACh de façon directe ou indirecte

22. Les parasympathomimétiques directs Produisent leurs effets en agissant eux même sur les récepteurs cholinergiques. Certains agissent spécifiquement sur les récepteurs muscariniques ou sur les récepteurs nicotiniques. Les cholinomimétiques directs sont utilisés en thérapeutiques (pilocarpine et la nicotine).

23. La nicotine • Alcaloïde du tabac qui passe dans la fumée. Stimule les récepteurs nicotiniques des ganglions du système nerveux autonome et du cerveau, mais peut paralyser à doses très élevées. Utilisée comme médicament et insecticide. • Action sur le système nerveux autonome: effet ganglionnaire • action cardiovasculaire • action sur les fibres lisses et les sécrétions • b) Action sur la plaque motrice: transmission neuromusculaire • c) Action sur le système nerveux central • d) Action sur la respiration

24. Toxicité Vasoconstriction périphérique et élévation de la pression artérielle systolique et diastolique. Augmentation des risques d’accidents cardiovasculaires, des risques de cancer des voies respiratoires. Utilisation thérapeutique Arrêt du tabac; commercialisé sous forme de gomme à mâcher et de dispositifs d’administration transdermique. NICORETTE* gomme à mâcher 4 mg, 2 mg NICOTINELLE * gomme à mâcher 4 mg, 2 mg NICOPATCH * dispositif transdermique (21 mg, 14 mg, 7 mg/24h)

25. CH3 O + CH3 N H2N O CH3 Les esters de la choline Le carbachol ou carbamylcholine Possèdent des actions muscariniques et nicotiniques En raison de sa toxicité, n’est utilisé que par voie locale sous forme de collyre dans le traitement du glaucome.

26. Toxicité Myosis, modification du champ visuel, hyper sécrétion lacrymale, hyperhémie conjonctivale, spasme ciliaire, effet systémique Utilisation thérapeutique ISOPTO-CARBACHOL* 1,5 % sous forme de collyre 1 à 2 gouttes 2 à 3 fois par jour Hypertension intra-oculaire primitive ou secondaire

27. La pilocarpine Alcaloïde d’origine végétale aux propriétés essentiellement muscariniques. Provoque une hypersécrétion sudorale et salivaire. Actuellement utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome. Il existe plusieurs spécialités pharmaceutiques. Utilisation thérapeutique ISOPTO-PILOCARPINE* 0,5, 1 ou 2% sous forme de collyre Toxicité Myosis, modification du champ visuel, maux de tête, augmentation de la sécrétion lacrymale, vasodilatation conjonctivale.

28. SALAGEN* cp enrobé à 5 mg Posologie: 1 cp 3Xjour Le Bétanechol Carbamylméthylcholine, à effets essentiellement muscariniques et stimule la motricité gastro-intestinale et vésicale. Autres L’acéclidine=GLAUCOSTAT utilisé également comme collyre antiglaucomateux L’oxotrémorine: non utilisé en clinique mais en expérimentation pour provoquer un syndrome parkinsonien.

29. Résumé des effets indésirables des cholinomimétiques directes Cardio-vasculaire: bradycardie, syncope, aggravation des troubles de la conduction atrio-ventriculaire, accentuation d’une insuffisance cardiaque. Bronchique: crise d’asthme, bronchospasme Neuro-psychique: céphalées, nausées, état dépressif

30. Les parasympathomimétiques indirects Exercent leurs effets par l’intermédiaire de l’ACh endogène dont ils augmentent la concentration au niveau des récepteurs et c’est l’ACh qui est responsable de l’effet observé. • Augmentation de la synthèse • 2) Augmentation de la libération • Le principal médicament qui agit en libérant de l’ACh est le cisapride. • Augmente la motricité au niveau de l’œsophage, de l’estomac, du duodénum, de • l’intestin grêle et du colon. De plus, augmenta la pression du sphincter inférieur de • l’œsophage, s’opposant ainsi aux reflux gastro-oesophagien. • Indication essentiel: reflux gastro-oesophagien

31. Cisapride: PREPULSID* Cp sécable 10mg; solution buvable (enfant et nourrisson) 1mg/ml; suspension buvable adulte 1mg/ml. Posologie: Cp: 10 mg 3Xjour, prises avant les repas. Dose max journalière 40 mg solution buvable: dose de 0,2 mg/kg par prise, 3à 4 X jour. Dose max journalière 0,8 mg/kg Contre indication: Bradycardie chronique, décompensation cardiaque 3) Inhibition de la destruction: Anticholinestérases Ach est détruite par les cholinestérases, inhibition de ces dernières conduit donc à une élévation de la concentration en Ach. Si augmentation modérée: effet bénéfique, si augmentation trop grande: effet peut être toxique.

32. Inhibiteurs réversibles: • Inhibe d’une manière transitoire, tant que la concentration en ACH est suffisante. • Esérine ou physostigmine: alcaloïde isolé de la fève de calabar. • Augmente le péristaltisme gastrique et intestinal et favorise la bronchoconstriction et la • contraction des uretères. • Augmente les sécrétions bronchiques et digestives ainsi que les sécrétions lacrymales. • Provoque un myosis, , une chute de la pression intraoculaire, une hyperhémie de la • conjonctive et une lacrymation. • Favorise la transmission neuro-musculaire. Peut stimuler directement les récepteurs • nicotiniques neuro-musculaire. Pas d’action sur l’utérus • Indication: traitement de l’iléus paralytique, glaucome, atonie intestinale, myasthénie, • décurarisation post-anesthésique. • GENESERINE 3* solution buvable 30 à 45 gouttes/jour chez l’adulte • GENESERINE 4,5* Cp, 1 Cp/jour à prendre 30 min avant les 3 principaux repas. • Effets indésirables: à doses élevées nausées, vomissements,bradycardie

33. Néostigmine: mieux toléré que le précédent, agit moins sur l’œil PROSTIGMINE* solution injectable à 0,5 mg/ml Posologie: 2 à 5 ampoules /jour reparties en 5 à 6 administrations. Contre indications: Asthme, maladie de Parkinson, Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires. Pyridostigmine: Action plus progressive et plus durable MESTINON* Cp Posologie: 4 à 8 cp/jour répartis en 3 ou 4 administrations. Effest indésirables: crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, hypersalivation… Ambenonium: Inhibiteur a effet antimyasthénique prédominant et de longue durée d’action. MYTELASE* Cp

34. Tacrine: COGNEX* Gelules 10, 20,30 et 40 mg Posologie: 40 mg/jour en 4 prises au début; dose d’entretient est de 120 mg/jour en 4 fois. Obligation de la surveillance hépatique Effets indésirables: perte de poids, nausées, vomissement et diarrhée, bradycardie. Donépézil: ARICEPT cp 5 et 10 mg Rivastigmine: EXELON Gelules de 1,5, 3, 4,5 et 6 mg

35. Inhibiteurs irréversibles: • Se fixent par liaisons covalentes. Ce sont des organophosphorés qui en raison de leur toxicité ne sont pas utilisés en thérapeutique, sauf le malathion en application cutanée: PRIODERM, solution • Indication: traitement des pédiculoses du cuir chevelu (poux de tête) • Effets indésirables: irritations cutanées, érythème, prurit, apparition de pellicules… • La plupart sont utilisés en agriculture comme insecticides, certains ont servi comme de gaz de guerre Intoxication par les anticholinestérasiques