RAKUPATOLOOGIA

1. RAKUPATOLOOGIA Rakkude kohastumine, rakukahjustus, rakusurm Ave Minajeva

2. Homeostaas • Normaalsel rakul on kitsastes piirides kindlaksmääratud morfoloogiline ehitus ja funktsioonid. Rakul on võime talitada vastavalt normaalsetele füsioloogilistele vajadustele ja säilitada püsiseisund ehk homeostaas (homöostaas).

3. Adaptatsioon • Suurenenud füsioloogilised vajadused või kahjustavad tegurid viivad rakkude adaptatsioonile: uue muutunud püsiseisundi väljakujunemisele, mis tagab rakkude eluvõime säilumise ja muutunud funktsiooni, et tulla toime uute tingimustega.

4. Adaptatsioon • Hüperplaasia: rakkude arvu suurenemine • Hüpertroofia: rakkude suuruse kasv. • Atroofia: rakkude suuruse ja funktsiooni vähenemine. • Metaplaasia: ühe rakuliigi asendumine teisega.

5. Rakukahjustus • Kui rakkude adaptatiivsed võimed ammenduvad või rakkudele toimib kahjustav tegur, järgneb sellele rida biokeemilisi reaktsioone ja/või morfoloogilisi muutusi, mida tuntakse rakukahjustusena. • Rakukahjustus võib olla pöörduv või pöördumatu.

6. Rakukahjustus • Pöörduva rakukahjustuse puhul tekivad rakus patoloogilised muutused, mis võivad taanduda raku normaalse seisundi taastumiseni, kui kahjustav tegur kaob või kui kahjutsus on nõrk. • Kui kahjustav tegur toimib piisavalt kaua või on algusest peale küllalt tugev, viib see pöördumatu rakukahjustuse tekkele (arenevad püsivad muutused rakus), millelejärgneb raku surm.

7. Rakukahjustus-näide

8. Hüperplaasia • Hüperplaasia: rakkude arvu suurenemine, mille tulemusena suureneb koe või organi maht (ja mass). • Hüperplaasial võivad olla füsioloogilised põhjused: • Füsioloogiline hüperplaasia: • hormonaalne (organi funktsioonivõime suurenemine): rindade hormonaalne hüperplaasia puberteedieas või emaka hüperplaasia raseduse ajal. • kompensatoorne (organi massi suurenemine osalise eemaldamise/resektsiooni järel): maksarakkude hüperplaasia maksa osalise resektsiooni järel. Ühe neeru eemaldamise järel allesjäänud neeru hüperplaasia.

9. Hüperplaasia • Patoloogiline hüperplaasia ülemäärase hormonaalse stimulatsiooni tagajärjel. - Endomeetriumi (emakalimaskesta) hüperplaasia östrogeenide liia korral (kõige tavalisem vererohke menstruatsiooni põhjus). - Androgeenide toimel eesnäärme hüperplaasia. • Hüperplaasia on tähtsal kohal haavade paranemises, kus toimub sidekoerakkude ja veresoonte proliferatsioon.

10. Hüpertroofia • Hüpertroofia - rakkude suuruse (iga individuaalse raku massi) kasv, mille tulemusena suureneb organi mass. • Hüpertroofilises organis ei ole uusi rakke, vaid on suuremad rakud. • Hüpertroofia puhul toimub raku struktuursete komponentide suurenenud süntees.

11. Hüpertroofia • Jagunemisvõimelised rakud võivad reageerida stiimulile nii hüperplaasia kui hüpertroofiaga. Jagunemisvõiemetutes rakkudes (näiteks südamelihasrakud) tekib ainult hüpertroofia. • Huvutav teada: on tõendeid, et ka südamelihasrakkudes on võimalik piiratud määral hüperplaasia.

12. Hüpertroofia • Hüpertroofia võib olla füsioloogiline või patoloogiline • Põhjused: tõusnud füsioloogiline koormus või hormonaalne stimulatsioon. • Näiteks skeletiklihaste hüpertroofia füüsilise koormuse tõusu korral: individulaased lihaskiud jämenevad, et koormust ühtlasemalt jaotada. Lihasrakus sünteesitakse proteiine ja uusi müofilamente. Suureneb müofilamentide hulk lihasraku kohta.

13. Hüpertroofia Südamelihases võib olla väga tugev hüpertroofia vastuseks hemodünaamilisele ülekoormusele (hüpertoonia või klapirikke puhul). • Raseduse puhul emaka silelihasrakkudes hüperplaasia ja hüpertroofia. See on hormonaalsest stimulatsionist (östrogeenidest) tingitud organi suurenemine.

14. Atroofia • Atroofia - rakkude mahu vähenemine. Kui atroofiast on haaratud piisav arv rakke, väheneb selle tulemusena kogu organi mass.

15. Atroofia • Füsioloogiline atroofia on oluline loote arengus, kus embrüonaalsed struktuurid nagu türeoglosne juha peavad kaduma. Emaka suurus väheneb sünnituse järel. • Patoloogiline atroofia oleneb etioloogilisest tegurist ja võib olla koldeline või üldine (generaliseerunud).

16. Atroofia põhjused • Koormuse vähenemine. Lahastatud jäsemes või voodihaigel patsiendil areneb kiiresti skeletilihaste atroofia (kõhetus). Algul väheneb rakkude suurus, hiljem ka lihaskiudude hulk. Väga pikaaegse lamamise tagajärjel võib lisanduda ka luude osaline resorptsioon (e.imendumine), mis viib osteoporoosile (luuhõrenemine).

17. Atroofia põhjused • Innervatsiooni kadumine (denervatsiooniatroofia). Normaalse skeletilihase funktsioon ja troofika olenevad seda innerveeriva närvi troofilistest impussidest. Närvide kahjustuse tagajärjel areneb kiiresti vastaval innervatsioonialal lihaste atroofia. • Langenud verevarustus(isheemia) arterite oklusiooni tõttu. Näiteks vanemas eas ajuarterite ateroskleroosi tõttu ajurakkude progresseeruv hävimine.

18. Atroofia põhjused • Mitteküllaldane toitumine. Raske valkude ja kalorite puuduse (marasm) korral, kui rasvkude on ammendatud, kasutab organism valkude allikana ära skeletilihased. Selle tulemuseks on raskekujuline lihaste kõhetumine (kahheksia). Kahheksia esineb ka kroonilise põletikulise haigusega patsientidel ja vähihaigetel. Põletiku puhul peetakse kahheksia põhjuseks TNF, mis toimib söögiisu pärssivalt.

19. Atroofia põhjused • Endokriinse stimulatsiooni kadumine. Paljude endokriinorganite, rinnanäärmete ja sugulendite ainevahetus ja normaalne talitus sõltuvad hormonaalsest stimulatsioonist. Menopausi järgselt väheneb östrogeenide mõju ja selle tulemusena atrofeeruvad endomeetrium, tupelimaskest ja rinnanäärmed.

20. Atroofia põhjused • Vananemine (seniilne atroofia). Vananemisprotsess on seotud rakkude hulga langusesga, eriti nendes organites, mis koosnevad permanentsetest rakkudest nagu südamelihas ja peaaju. • Rõhk (rõhkatroofia).Näiteks healoomulise kasvaja poolt põhjustatud surve võib põhjustada ümbritsevate kudede atroofiat. Selle põhjuseks on veresoonte kokkusurumise tagajärjel tekkiv verevarustushäire (isheemia).

21. Atroofia • Atroofia käigus vähenevad raku organellide hulk ja raku suurus sellisele tasemele, mis võimaldavad elu uutes tingimustes. Atroofilises lihasrakus on vähem mitokondreid, lihaskiude ja endoplasmaatilist retiikulumi. Nii saavutatakse uus tasakaaluseisund raku suuruse ja näiteks toitainete kättesaadavuse vahel. • Kuigi atroofiliste rakkude talitus on langenud, ei ole need surnud rakud! • Atroofia võib progresseeruda kuni rakukahjustuse ja rakusurmani. • Samad tegurid, mis põhjustavad atroofiat, võivad käivitada ka apoptoosi ning seega aidata kaasa organi massi vähenemisle (näiteks endokriinorganites).

22. Atroofia tekkemehhanismid • Atroofia põhilisteks mehhanismideks on proteiinide degradatsioon ja autofaagia (membraaniga ümbritsetud autofagosoomides seeditakse rakuosised lüsosoomide hüdrolüütiliste fermentide poolt). Teatud tingimustel ei ole rakk võimeline täielikult kõrvaldama kõiki autofagosoomides sisalduvaid komponente. Selle tõttu jäävad membraaniga seotud jääk-kehakesed, näiteks lipofustsiin.

23. Metaplaasia • Metaplaasia - pöörduv muutus, mille käigus üks küps rakuliik asendub teise küpse rakuliigiga. • Kõige sagedamini esineb silinderepiteeli asendumine lameepiteeliga näiteks hingamisteedes kroonilise ärrituse korral (suitsetajatel).

24. Metaplaasia • Võib esineda ka metplaasiat lameepiteeli asendumise teel silinderepiteeiga: Barrett’ söögitoru (Barretti ösoofaguse) puhul. Metaplaasia on soodsaks pinnaseks pahaloomulise kasvaja arengule.

25. Metaplaasia mehanismid • Metaplaasia ei ole diferentseerunud raku fenotüübi muutus! • Metaplaasia puhul toimub tüvirakkude ümberprogrammeerimine. Kudede tüvirakud diferentseeruvad teisel teel. Signaali selleks annavad tsütokiinid, kasvufaktorid ja ekstratsellulaarse maatriksi komponendid.

26. Rakukahjustus • Kui rakkudele toimib kahjustav tegur nii kaua, et rakud ei suuda enam kohaneda või on teguri toime on liiga tugev, tekib rakukahjustus. • Rakukahjustus võib olla pöörduv või pöördumatu. Vt. Skeemid Robbins ja Cotran lk. 12-13.

27. KAHJUSTAV TEGUR Pöörduv rakukahjustus Pöörduv faas? NEKROOS APOPTOOS

28. Rakukahjustus • Pöörduv rakukahjustus: Esmalt tekivad funktsionaalsed ja morfoloogilised muutused, mis taanduvad, kui kaob kahjustav tegur. Pöörduva rakukahjustuse tunnusteks on langenud oksüdatiivne fosforüleerimine, ATP varude ärakasutamine ja rakuturse (tingituna ioonide tasakaaluhäiretest ja liigse vee kuhjumisest rakku).

30. Rakukahjustus • Pöördumatu rakukahjustuse tunnusteks on mitokondrite kahjustus ja rakumembraani läbilaskvuse häire. Ulatusliku rakumembraanide kahjutuse korral vabanevad lüsosomaalsed ensüümid tsütoplasmasse ning raku struktuurid seeditakse nende poolt ära. Rakusisaldis lekib rakust välja. Tulemuseks on nekroos.

32. Rakusurm • Nekroostekib rakkude liiga tugeva stimulatsiooni või kahjustava teguri tagajärjel ning on alati patoloogiline. Nekroosi käigus tekib rakkude tugev turse, valkude denaturatsioon ja koagulatsioon, organellide lõhustumine ja rakumembraani rebenemine. Tavaliselt kahjustub palju rakke samas koes korraga. • Apoptoostekib kui rakk sureb läbi seesmise „enesetapuprogrammi” käivitumise. Rakukomponentide hävitamite organiseeritud viisil, minimaalne kahjustus ümbritsevatele kudele. Eesmärk on elimineerida mittevajalikud rakud. Vt. TabelRobbins ja Cotran lk. 13.

33. Nekroos ja apoptoos

34. Nekroos ja apoptoos

35. Rakukahjustuse põhjused • Loe Robbins ja Cotran lk. 11-13. • Kudede hapnikuvarustuse langus (hüpoksia) • Füüsikalised tegurid. • Keemilised ained ja ravimid. • Infektsioonid. • Immuunreaktsioonid. • Geneetilised tegurid. • Toitumishäired.

36. Rakukahjustuse mehhanismid Rakukahjustus tekib oluliste raku struktuuride kahjustuse tulemusena: 1. Aeroobse hingamise kahjustus (mitokondrites oksüdatiivne fosforüleerimine ja ATP süntees). 2. Rakumembraanide terviklikkus, millest sõltub tsütoplasma ja organellide iooniline ja osmootne tasakaal. 3. Valkude süntees. 4. Tsütoskelett. 5. Raku geneetilise aparaadi intaktsus.

37. Rakukahjustuse mehhanismid

38. ATP varude ärakasutamine • Sageli seotud isheemilise ja keemilise (toksilise) kahjustusega. • ATP energia on vajalik paljudeks rakus toimuvateks sünteesi- ja degradatsiooniprotsessideks: membraanide transport, proteiinide süntees, lipogenees, forfolipiidide ainevahetus.

39. ATP tootmine rakus • Imetajate rakkudes toodetakse ATP-d põhiliselt oksüdatiivsel fosforüleerimisel ADP-st mitokondrites: ADP + Pi + 4H+ ATP + H2O + 4H+ • ATP tootmine ilma hapnikuta, kasutades glükoosi (glükoosi saadakse kehavedelikest või glükogeeni lõhustamise teel).

40. ATP langemine <5% kuni 10% normaalsetest varudest põhjustab raku elutegevuses kriitiliste süsteemide häirumise. • Väheneb rakumembraani energia-sõltuva naatriumpumba töö (Na+, K+-ATPase)  rakus Na+ ja rakust lekib välja K+.  Summaarne ioonide hulk tõseb rakus: Na+ kuhjumise tõttu rakus liigub isoosmootselt rakku vesi  rakkude turse ja endoplasmaatilise retiikulumi paisumine.

41. 2. Häirub rakkude energia-ainevahetus. Kui lakkab oksüdatiivne fosforüleerimine, lülitub raku ATP süntees ümber anaeroobsele glükolüüsile. Tulemused: a) glükogeenivarud ammenduvad kiiresti, b) kuhjuvad glükolüüsi produktid piimhape (laktaat) ja anorgaanilised fosfaadid • pH rakus  • rakusiseste ensüümide aktiivsus.

42. 3. Ca2+ pumba häire tulemusena lekib rakku kaltisum. Kaltsium kahjustab paljusid rakustruktuure.

43. 4. Proteiinide sünteesi häire. Ribosoomid eralduvad kareda endoplasmaatilise retiikulumi küljest. Polüsoomid dissotseeruvad monosoomideks. Kui mitokondrite ja lüsosoomide membraan on pöördumatult kahjustunud, järgneb raku nekroos.

44. 5. Hapniku või glükoosi defitsiidi tingimustes tekivad raku proteiinide struktuursed muutused. Proteiinide struktuurimuutusi võivad põhjustada ka kõrge temperatuur ja ensüümid (näiteks Ca2+ poolt aktiveeritud ensüümid).

45. Mitokondrite kahjustsus • Mitokondreid kahjustavad rakusisese Ca2+ , oksüdatiivne stress, fosfolipiidide lagunemine. • Kahjustuse tulemusena tõuseb sisemembraani läbilaskvus (tekivad mitespetsiifilised kanalid/poorid „high conductance channel”).  H+ leke   H+ gradient. Kuna membraanipotentsiaal on oksüdatiivses fosforüleerimises kriitilise tähtsusega, siis püsiv H+ leke viib pöördumatule rakukahjustusele. • Läbi pooride lekib mitokondritest tsütoplasmasse ka tsütokroom c. Tsütokroom c on elektronide transpordiahela osa ja lisaks võib tsütoplasmas käivitada apoptoosimehhanismid.

46. Rakusisese Ca2+ tõus NORMIS: Ca2+ ioonide kontsentratsioon raku tsütoplasmas <0,1 mol. Ca2+ rakuväline kontsentratsioon 1,3 mmol. Enamik rakus leiduvast Ca2+ on seostatud mitokondrite ja endoplasmaatilise retiikulumiga. Selliste rakusiseste Ca2+ gradientide hoidmine toimub membraanide Ca2+,Mg2+ ATPaaside abil.

47. Vabad hapnikuradikaalid-oksüdatiivne stress

48. Vabad hapnikuradikaalid • Vabade radikaalide molekulis on välisel orbiidil paaritu elektron. • Selle ebastabiilse ühendi energia realiseerub reaktsioodies naabermolekulidega: valkude, lipiidide, süsivesinikega -rakumembraanide ja nukleiinhapete võtmestruktuurideda. Vabad radikaalid käivitavad autokataüüsiprotsesse: molekulid, millega nad reageerivad, muutuvad ise vabadeks radikaalideks ja kannavad edasi kahjustuselainet.

49. Vabad hapnikuradikaalid-oksüdatiivne stress Tasakaalu häirumist vabade radikaalide moodustumise ja nende sidumise vahel nimetatakse oksüdatiivseks stressiks.

50. Vabade hapnikuradikaalide teke 