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T 淋巴母细胞淋巴瘤 生物学特征与治疗进展

T 淋巴母细胞淋巴瘤 生物学特征与治疗进展. 苏丽萍 山西医科大学附属山西省肿瘤医院 血液病诊疗中心. 概念阐述. 淋巴母细胞淋巴瘤 (Lymphoblastic lymphoma ,LBL) 与急性淋巴细胞白血病 (Acute 1ymphoblastic leukemia, ALL) 一种疾病的两个不同阶段？两种不同疾病？ 目前多认为 均是淋巴细胞系的淋巴母细胞肿瘤 ，临床表现和生物学特性具有明显的相似性，被看作是一种疾病的不同阶段。

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T 淋巴母细胞淋巴瘤 生物学特征与治疗进展

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  1. T淋巴母细胞淋巴瘤生物学特征与治疗进展 苏丽萍 山西医科大学附属山西省肿瘤医院 血液病诊疗中心

  2. 概念阐述 • 淋巴母细胞淋巴瘤(Lymphoblastic lymphoma ,LBL)与急性淋巴细胞白血病(Acute 1ymphoblastic leukemia, ALL) 一种疾病的两个不同阶段？两种不同疾病？ • 目前多认为均是淋巴细胞系的淋巴母细胞肿瘤，临床表现和生物学特性具有明显的相似性，被看作是一种疾病的不同阶段。 • WHO分类将两者划分为前体淋巴细胞肿瘤(precursor lymphoid neoplasms)这一大类，称为前体淋巴细胞淋巴瘤/白血病。 • 当病变局限于纵膈或其他部位肿块而没有或是轻微外周血和骨髓侵犯时，可诊断为“淋巴瘤” 。 • 以骨髓中淋巴母细胞数量占25%为划分点，其中淋巴母细胞数量<25%诊断为LBL，> 25%则为ALL。 • LBL为早期局部表现，而ALL为晚期全身表现。

  3. 临床特征 Clinical features in adult T-ALL/T-LBL (GMALL results). CNS, central nervous system; GMALL, German Multicentre Study Group for Adult ALL. 仅根据骨髓中淋巴母细胞的数量划分T-LBL与T-ALL？ Critical Reviews in Oncology/Hematology 79 (2011) 330–343

  4. 免疫表型 • T-LBL/T-ALL的淋巴母细胞通常TdT阳性，不同程度表达CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7和CD8。 • 除TdT外，CD99，CD34，CD1a也是特异的markers。 • 这些marker中CD7和cCD3通常表达阳性，唯一可靠的系列特异性抗原为sCD3。 • cCD3+，无sCD3+也是相对特异和重要的，免疫组织化学虽不能区分sCD3−/cCD3+ ，但流式细胞仪检测可明确区分。 • CD4和CD8通常是共表达， CD10也许可能阳性。 • 约19 ～31%的病例表达髓系相关抗原CD13和CD33 ，而这些抗原表达并不能否定T-LBL／T-ALL 的诊断。 • LBL患者很少表达NK相关抗原，如CD16、CD57。 虽然“淋巴瘤”与“白血病”相比表达更为成熟的免疫表型， 但是T-LBL与ALL表达的免疫表型几乎相同。

  5. Paediatric lymphoblastic T-cell leukaemia and lymphoma: one or two diseases? Immunophenotypic characteristics according to the EGIL classification of paediatric T-ALL and T-LBL series from the ALL-BFM and NHL-BFM studies. 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 653–668

  6. 基因表达 • T-ALL与T-LBL的基因表达谱分析 • Raetz等在2006年发表的题为“基因表达谱揭示T-ALL与T-LBL间的本质区别”文章中描述，他们利用基因芯片技术分析从儿童肿瘤学组中获得的19例骨髓样本（10例T-ALL与9例T-LBL ）的基因表达谱，结果显示：T-LBL高表达MML1，而T-ALL则高表达CD47。可将T-ALL与T-LBL无误差的分开。 • 类似的报道：通过基因序列分析区分37例儿童患者（ 22例T-ALL与15 例T-LBL）的疾病类型，结果表明，全基因组表达谱可区分T-ALL与T-LBL。 • t(9;17)(q34;q23)只发生于LBL。 这些结果表明：从细胞遗传学角度来讲， T-ALL与T-LBL存在差异 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 653–668

  7. 基因表达 • 现有的数据显示， 50%–70%的T-LBL患者有细胞遗传学异常。最常见的细胞遗传异常累及TCRα/γ(14q11-13), inv(14)(q11;q32) ，以及9、10、11号染色体相应TCRα、β和γ亚基基因的缺失或易位。 • 但T-LBL尚未具有特征性的分子遗传学特点。 T-Lymphoblastic Lymphoma with an Unusualt(8;14)(q24;q11) – Case Report Coll. Antropol. 34 (2010) 1: 265–269 T-LBL通常表达TCR γ或 β链基因的克隆重排，但随后又会发生Ig重链 的基因克隆重排,因此这些重排均无益于系列判断。 1.Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al. Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2006;47:130–40. 2.Uyttebroeck A, Vanhentenrijk V, Hagemeijer A, et al. Is there a difference in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia and Tcell lymphoblastic lymphoma?Leuk Lymphoma 2007; 48:1745-54. 3.Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al. Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2006;47:130–40. 4.Lones MA, Heerema NA, Le Beau MM, et al. Chromosome abnormalities in advanced stage lymphoblastic lymphoma of children and adolescents: a report from CCG-E08. Cancer Genet Cytogenet 2007;172:1–11.

  8. 关注继发性T-LBLPrecursor-T Lymphoblastic Lymphoma After Unrelated Bone Marrow Transplantation in a Patient With Fanconi Anemia • 范可尼贫血患者BMT后发生淋巴瘤鲜有报道。 • 患者，男，5岁时诊断为范可尼贫血，11岁BMT。 • 移植后1年患者出现前纵隔肿物，伴发热、干咳。肿物病检：符合T-LBL。 • 人类白细胞抗原分析证实肿瘤细胞来源于患者本身。 分析与免疫抑制剂应用有关 J PediatrHematolOncol Volume 33, Number 1, January 2011

  9. 关注继发性T-LBLTherapy-related T-cell lymphoblastic lymphoma and inv(11)(q21q23) following acute promyelocytic leukemia chemotherapy • 患者，女，35岁，白种人。2007年5月常规细胞遗传学分析和FISH • 检测，伴t(15;17)(q22;q21),诊断为APL。 • 采用AIDA方案（ARTA+IDA化疗，2007年7月疗效评估为CR。 • 2009年9月完成巩固治疗，骨髓活检证实仍为CR。 • 2008年骨髓活检和细胞遗传学检测发现网织红细胞异常，伴有 inv(11)(q21q23)，但无t(15;17）。而骨髓活检随访研究（截止2010年）认为这些染色体异常提示为治疗相关MDS。 J Hematopathol (2011) 4:127–131

  10. 2010年9月，因“进行性气短、颜面浮肿、左眼睑下垂及锁骨区淋巴结肿大3天”就诊于博蒙特医院。2010年9月，因“进行性气短、颜面浮肿、左眼睑下垂及锁骨区淋巴结肿大3天”就诊于博蒙特医院。 • 血LDH: 420 U/L • CT示：前纵隔肿物约10.9×7.5×1.7 cm ，位于主动脉弓和上腔静脉之间，并导致上腔静脉被完全压迫。该肿物延伸至胸入口处，且与肱动脉相邻。左侧锁骨上区可见一肿大淋巴结，大小2.5×3.0 cm。 • PET-CT示：纵隔肿物摄取值增高。 • 锁骨上区淋巴结病检：肿瘤细胞为小到中等大小的淋巴样细胞，相对单一；核染色质成细颗粒状，核仁明显； • FCM：未成熟T淋巴细胞表达， CD4, CD8 和TdT阳性，符合T-LBL • 骨髓活检：无异常 • 左侧锁骨上区淋巴结遗传学分析：失败 J Hematopathol (2011) 4:127–131

  11. 微小残留病(MRD) • 用于检测ALL微小残留病(MRD)的分子标志也可用于LBL。 • 一项关于儿童LBL的研究显示：根据CD3+/TdT+的表达检测肿瘤细胞数，57%的患者骨髓样本阳性(>10–3)，MRD阴性的患者未发生复发，而1/3MRD阳性的患者发生复发。 • 这项研究同时显示，检测标本不受限制，外周血可代替骨髓。 1.Bassan R, Spinelli O, Oldani E, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2009;113:4153–62. 2.Coustan-Smith E, Abromowitz M, Sandlund JT, Campana D. A novel approach for minimal residual disease detection in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LL): a children’s oncology group report. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:3564.

  12. 预 后 • 德国急性淋巴瘤细胞白血病多中心试验(GMALL)研究显示，与LBL预后明显相关的因素是LDH。而安德森癌症中心(MDACC)研究表明中枢神经系统受累提示预后不良(见下表)。 a Stratification system based on the presence or absence of BM or CNS involvement, Ann Arbor stage IV, and the serum LDH level, IPI, International Prognostic index; MRD, minimal residual disease; OS, overall survival. 目前尚无明确的预后因素

  13. 治疗——策略演变 获得CR1后进行自体或异基因HSCT,DFS率分别为31-77%和39-91%;而CR2后的自体或异基因HSCT, DFS 率分别为36-50%和14-46%。复发难治LBL患者应推荐SCT. 造血干细胞移植 ALL样方案显示出更好的结果， CR率、 DFS 率分别为55% ~100% 、 45% ~ 67%。 ALL样方案 加用门冬酰胺酶的CHOP样方案、中枢神经预防及维持治疗，CR：(79%-100%）及DFS：(23%-56% ）改善 改良的CHOP样方案 如CHOP方案或以CHOP方案为主的治疗方案, CR；(53%-71%)及DFS; (23%-53% ）低 CHOP样方案

  14. ALL样方案 不同的研究中心， 采用不同的ALL样治疗方案均获得好的效果 Critical Reviews in Oncology/Hematology 79 (2011) 330–343

  15. Characteristics of 33 patients with lymphoblastic lymphoma No patients had clinically significant hepatosplenomegaly at presentation. SVC indicates superior vena cava syndrome; LDH, lactate dehydrogenase, ULN, upper limit normal; and B symptoms, tumor fever higher than 38℃, night sweats, and/or weight loss more than 10% Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004; 104:1624-30.

  16. Outcome with hyper-CVAD compared with modified hyper-CVAD No significant differences in pertreatment characteristics by cohort (data not shown).-indicates not applicable; NS, not significant. * Others with patrial responses. hyper-CVAD方案与交替的大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗， 多数患者在8周期后加用纵膈巩固放疗(30-39GY)。

  17. ALL样方案(BFM-90)，105例儿童T-LBL(1990-1995)，这项研究显示ALL样方案联合中等剂量的颅脑照射(12Gy), 使EFS高达90%。 General treatment strategy. RT indicates radiotherapy Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.

  18. 成人LBL与儿童LBL相比预后较差，主要原因： • 可能是生物学差异; • 儿童LBL在长达24个月的再诱导和巩固治疗中，反复接受大剂量甲氨蝶呤(5g/m2)及门冬酰胺酶的治疗。 • 因此成人新的ALL样方案强化治疗是可行的，其治疗相关毒性小。 • 为了进一步提高成人LBL的治疗效果，可采用ALL样方案联合阿仑单抗(一种抗CD52单克隆抗体)，和/或奈拉滨(核苷类似物)治疗，目前该法可用于T-ALL/ LBL耐药及高危组患者。 On October 28, 2005, the FDA granted accelerated approval for nelarabinetreatment of patients with T-ALL and TLBL whose disease has not responded to or has relapsed following treatment with at least two chemotherapy regimens.

  19. 化疗小结 • 传统的NHL样方案治疗效果差，改良的NHL样方案有所改善，但相比而言，ALL样方案显示出明显的优势。 • 细胞毒抑制剂（如大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷）的使用联合中枢神经系统预防有利于延长无病生存期。 • 目前已明确应采用ALL样治疗方案治LBL。 • 尽管LBL的治疗已取得了很大的进步，但仍有一些问题有待解决，如中枢神经系统及纵膈病变的治疗、造血干细胞移植的作用等。

  20. 治疗——中枢神经系统病变防治 • LBL早期中枢神经系统侵犯少见(3–9%)，但如未进行中枢神经系统预防性治疗，其是容易复发的部位,复发率高达42%-100% 。 • 预防中枢神经系统侵犯的措施包括: • 鞘内单药治疗(甲氨蝶呤)； • 三联药物鞘内注射(阿糖胞苷，甲氨蝶呤，皮质类固醇)； • 大剂量化疗( HD-MTX 或 HD-Ara-C联合头颅照射)。 单独鞘注预防,复发率为3%-42%; 鞘注联合头颅照射复发率为3%-15%; 1. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21. 2.Sweetenham JW, Mead GM, Whitehouse JM. Adult lymphoblastic lymphoma: high incidence of central nervous system relapse in patients treated with the Stanford University protocol. Ann Oncol 1992;3:839–41.

  21. 有研究认为，LBL患者采用预防性头颅照射(PCRT)应受限制在儿童LBL中，PCRT可能导致神经心理缺陷，情绪障碍，身材矮小以及继发恶性肿瘤的晚期事件。有研究认为，LBL患者采用预防性头颅照射(PCRT)应受限制在儿童LBL中，PCRT可能导致神经心理缺陷，情绪障碍，身材矮小以及继发恶性肿瘤的晚期事件。 头颅照射作为预防措施的作用不明确。有争议! 1.Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.2. 2. GloverDA, Byrne J, Mills JL, et al. Impact of CNS treatment on mood in adult survivors of childhood leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. J ClinOncol 2003;21:4395–401. 3. Bongers ME, Francken AB, Rouwe C, Kamps WA, Postma A. Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 2005;45:139–43.

  22. 儿童白血病小组(EORTC–CLG)最近公布的一项前瞻性研究中，对121例儿童T-LBL患者采用NHL-BFM95方案治疗，未加头颅和局部放疗（甚至是诊断时已发生中枢神经系统侵犯的患者），6年EFS率和OS率分别为77.5%和86%，仅2例患者(1.8%)出现中枢神经系统复发。儿童白血病小组(EORTC–CLG)最近公布的一项前瞻性研究中，对121例儿童T-LBL患者采用NHL-BFM95方案治疗，未加头颅和局部放疗（甚至是诊断时已发生中枢神经系统侵犯的患者），6年EFS率和OS率分别为77.5%和86%，仅2例患者(1.8%)出现中枢神经系统复发。 • 美国MD Anderson 癌症中心采用hyper-CVAD方案与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替治疗成人LBL，并行6-8次鞘内注射预防中枢神经系统复发，期间未进行头颅照射，结果中枢复发率为3%。 • 可见大剂量的化疗及预防性鞘内注射有利于降低中枢复发风险。 1.Uyttebroeck A, Suciu S, Laureys G, et al. Treatment of childhood T-cell lymphoblasticlymphoma according to the strategy for acute lymphoblastic leukaemia, without radiotherapy: long term results of the EORTC CLG 58881 trial. Eur J Cancer 2008;44:840–6. 2.Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004;104:1624–30.

  23. 然而也有研究显示头颅照射有利于降低中枢复发率然而也有研究显示头颅照射有利于降低中枢复发率 • Reiter等对105例儿童T-LBL采用8药联合BFM-90方案诱导化疗9周，随后行8周巩固治疗，早期患者维持治疗24个月，晚期患者则在巩固治疗后继续行8药联合方案强化治疗7周及头颅照射(12Gy)，而后行维持治疗。仅1例患者发生骨髓和中枢神经系统侵犯。 • 在GMALL的一项研究中，45例成人T-LBL患者均行鞘内注射预防，其中91%的患者接受头颅照射，结果显示仅1例患者发生中枢神经系统复发(包括MTX)。 1.Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.. 2. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99:4379–85

  24. 治疗——纵膈病变的治疗 • 纵膈肿瘤是T-LBL初始治疗失败的主要原因。 • 纵膈也是常见的复发部位。 • 纵膈放疗可降低纵膈复发率，但可导致许多不良事件，特别是在儿童，如心脏疾病，放射性肺炎，继发恶性肿瘤(如乳腺癌，骨肿瘤，myelodisplasia，急性髓细胞白血病)以及其他长期后遗症的发生。 1. Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT. Cardiac disease following treatment of Hodgkin’s disease in children and adolescents. J ClinOncol 1993;11:1208–15. 2.Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1996;334:745–51. 3.Ingram L, Mott MG, Mann JR, et al. Second malignancies in children treated for non-Hodgkin’s lymphoma and T-cell leukaemia with the UKCCSG regimens. Br J Cancer 1987;55:463–6.

  25. 儿 童 • 由于诸多近期或远期副作用，故在儿童LBL中，纵膈局部放疗受限。 • Reiter等采用高强度的ALL样化疗方案BFM-90治疗儿童T-LBL，联合中剂量预防性颅脑照射(12GY)，但未加用纵 膈局部放疗，EFS率高达90%。 • 采用BFM方案治疗儿童LBL，勿需加纵膈巩固放疗，HD-MTX即可显著降低纵膈复发率。 • 但在成人患者中HD-MTX可引起明显的肾毒性。 Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.

  26. 成人——纵膈高复发率表明需要更高剂量的纵膈巩固放疗成人——纵膈高复发率表明需要更高剂量的纵膈巩固放疗 • GMALL的研究显示类似的诱导治疗并加纵膈放疗(24Gy虽使85%的成人T-LBL患者得到缓解。但是纵膈复发率较高(47%)。(MTX巩固治疗强度不够) • MDACC采用hyper-CVAD方案治疗成人T-LBL，强化治疗后给予纵膈巩固放疗(30-39Gy)，结果局部复发率明显降低。17例接受纵膈巩固放疗的患者中仅有2例(12%)出现纵膈或其他部位复发。 Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004;104:1624–30.

  27. 治疗——造血干细胞移植 • 自体或异基因造血干细胞移植已受到广泛的关注

  28. 2001年欧洲血液和骨髓移植组与英国淋巴瘤组的一项前瞻性随机对照研究，比较成人LBL患者缓解后接受传统化疗与auto-HSCT的疗效。2001年欧洲血液和骨髓移植组与英国淋巴瘤组的一项前瞻性随机对照研究，比较成人LBL患者缓解后接受传统化疗与auto-HSCT的疗效。 Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 11(June 1), 2001:pp 2927-2936

  29. Table. Patient Characteristics at Presentation Study design, Abbreviation: HDT, high-dose therapy. HDT+ASCT INDUCTIONCHEMOTHERAPY (LSA2L2,Stanford) RANDOMISE CONVENTIONAL MAINTENANCE reinductin HDT+ASCT Abbreviations: WHO, World Health Organization; N/A, not available.

  30. (非复发生存24%与55%) (OS45%与56%) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Percentage Percentage 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months from randomisation Months from randomisation Patients of risk ASCT 31 19 14 13 13 12 10 9 7 Conv. 34 19 15 13 9 9 5 3 2 Patients of risk ASCT 31 26 17 13 13 12 10 9 7 Conv. 34 30 21 18 14 14 9 7 6 Actuarial relapse-free survival for patients randomized to ASCT(—) or conventional-dose(Conv.) consolidation /maintenance therapy(---) Actuarial overall sruvival for patients randomized to ASCT(—) or conventional-dose conslidation/maintenance therapy(---) The relapse-free and overall survival rates according to randomized arm are shown in Figs 5 and 6, respectively. These survival curves were calculated from the date of randomization. The 2-year relapse-free survival rates were 29% and 50% in the conventional arm and the ASCT arm, respectively, with a hazards ratio of 0.55 (95% confidence interval, 0.29 to 1.04; P 5 .065). The corresponding figures for overall survival were 53% and 57%, respectively, with a hazards ratio of 0.87 (95%confidence interval, 0.42 to 1.81; P 5 .71).

  31. 2003年欧洲骨髓移植登记处和自体血液和骨髓登记处报道的一项大宗回顾性对照研究中，204例LBL患者接受auto-HSCT(128例)或同胞HLA全相合allo-HSCT(76例),allo-HSCT患者5年复发率较低为34%(自体移植:56%),但6月TRM高达18%(自体移植:3%)。2003年欧洲骨髓移植登记处和自体血液和骨髓登记处报道的一项大宗回顾性对照研究中，204例LBL患者接受auto-HSCT(128例)或同胞HLA全相合allo-HSCT(76例),allo-HSCT患者5年复发率较低为34%(自体移植:56%),但6月TRM高达18%(自体移植:3%)。 BLOOD, 1 APRIL 2003 · VOLUME 101, NUMBER 7

  32. allo-HSCT6月TRM高达18% (auto-HSCT:3%) allo-HSCT与auto-HSCT5年 复发率分别为34%、56% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Autologous Cumulative Incidence Rate Cumulative Incidence Rate HLA-identical sibling HLA-identical sibling Autologous 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Months Since Transplantation Months Since Transplantation Cumulative in cidence of treatment –related mortality by type of transplant, showing statistically lower treatment-related mortality rates in the autologous transplant group than those in the HLA-identical sibling transplant group. 异基因移植降低复发的优势被高的TRM所抵消。 回顾性资料，两组患者可比性？匹配性？

  33. Results of SCT in adult B/T-LBL Results of most of the studies were not separated by B- or T-LBL. Abbreviations: allo=allogeneic; auto= autologous; CR1=first complete remissin; DFS=disease-free survival; SCT=stem cell transplantation • 总体而言，HSCT有可能改善复发难治T-LBL患者的预后，Allo-HSCT可降低晚期复发率，应尽可能将Allo-HSCT作为挽救治疗的措施。 • 由于目前尚缺乏LBL精确的预后判断模型，MRD和PET的检测有利于评估获得CR1后HSCT的作用。

  34. Background and Procedure：To assess the clinical course with response to second-line treatment and to evaluate the role of hematopoietic stem cell transplantation (SCT) in children with relapsed or primary refractory lymphoblastic lymphoma (LBL), we analyzed data of 48 patients with relapsed/primary refractory diseases among 260 LBL patients identified in a national survey of 1996–2004. • 对1996年–2004年260例确诊的儿童LBL患者中48例复发难治者二线治疗以及HSCT的疗效进行评价。 Pediatr Blood Cancer 2009;52:591–595

  35. 多因素分析结果表明12个月内复发和未接受HDC/SCT具有统计学意义，是预后不良显著相关因素。多因素分析结果表明12个月内复发和未接受HDC/SCT具有统计学意义，是预后不良显著相关因素。

  36. 回顾性分析31例T-LBL/ALL患者(女17例，男14例)，21例获得CR1后接受allo-HSCT，13例存活， 5年EFS和OS率达57%，而移植相关死亡率为10%。 • 成人T-LBL患者获得CR1后接受allo-HSCT是有效的 100 80 60 40 20 0 Kaplan Meier- Survival Rates Survival Probability (%) 0 5 10 15 20 25 time The median follow-up period was 6.5 years (range 3 months to 21 years) Leukemia & Lymphoma, June 2010; 51(6): 1035–1039

  37. 病例：43例LBL患者(1993年1月至2008年3月) • 方法：根据诱导治疗方案分为NHL样治疗方案组和ALL样治疗方案组。 两组中均有部分患者诱导治疗后接受auto或allo-HSCT治疗，归为HSCT治疗组。 • 结果：37例可评价疗效的患者治疗总有效率为81.1％，其中CR率为67.6％。ALL样方案治疗组和NHL样方案治疗组的治疗有效率分别为94.4％和68.4％，CR率分别为83.3％和52.6％；11例患者进行HSCT，其OS和PFS)明显长于ALL样治疗方案组和NHL样治疗方案组。NHL样治疗方案组、ALL样治疗方案组、HSCT组的3年OS率分别为(14.4±9.4)％、(20.2±12.7)％和(79.5±13.1)。 结论: 对于高度侵袭性的LBL，应当给予强烈的ALL样治疗方案治疗，在CR1期进行HSCT可明显提高生存率。 鲁云，邹德慧，邱录贵.43例淋巴母细胞淋巴瘤患者的临床特点及治疗分析.中华血液学杂志，2009，30(7):446-449

  38. 总 结 • 中枢神经系统预防性鞘内注射联合大剂量化疗可降低中枢复发率，但头颅照射的作用有待进一步证实； • 足够的纵膈巩固放疗联合ALL样方案化疗可降低纵膈复发率； • 对于预后不良的患者可考虑采用大剂量化疗或造血干细胞移植，而复发高危患者（二次缓解后、疾病进展期、骨髓受累）应推荐异基因移植； • 为确定患者获得CR1后是否造血干细胞移植，其中MRD和PET的监测有助于指导LBL患者进行SCT。

  39. 谢 谢

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