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BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES. As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade. MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL.

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BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

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Presentation Transcript

  1. BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

  2. As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade

  3. MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL • ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final. • PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE • EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A MORTE CELULAR (APOPTOSE).

  4. ONCOGENES: • A célula funciona normalmente na presença destes genes. • Promovem a proliferação celular normal. • São danosos quando excessivamente expressos. • GENES SUPRESSORES DE TUMOR: • Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose • Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos  câncer • Inibem a proliferação celular • Levam a apoptose • Estabilizam o genoma

  5. EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR • MECANISMOS ANTI-TUMORAIS • MECANISMOS GENÉTICOS • REGENERAÇÃO E REPARO • AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)

  6. O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL • PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA • MEIO AMBIENTE • Alimentação • Estilo de vida • AGENTES CARCINOGÊNICOS • QUÍMICOS: Substâncias químicas • FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X) • BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV)

  7. AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES

  8. AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA

  9. MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO TUMORAL

  10. MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO • Alfa fetoproteína (AFP)(células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo); • Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado); • SUBUNIDADE  DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo); • ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA),(células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento); • CA 125(ca ovário, processo inflamatório peritonial).

  11. Alfa fetoproteína: concentrações • Concentração Normal : <20 ng/ml • Concentrações Anormais • 100-350 possibilidade de hepatoma • 350-500 provável hepatoma • 500-1000 características de um hepatoma • >1000 HEPATOMA

  12. Utilização clínica da Alfa fetoproteína AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo • Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo • Ajuda na localização do tumor e das metástases

  13. Utilização clínica da Alfa fetoproteína

  14. Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica CEA como auxiliar de diagnóstico • Pacientes com sintomas • Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal Valor Normal <10ng/ml

  15. Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado) • Ajuda no diagnóstico • Ajuda no estadiamento e no prognóstico • Monitora a resposta à terapia • Detecta a recorrência do tumor

  16. Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica

  17. Imunologia dos Tumores • Evidência para uma resposta imunológica contra tumores • Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores • Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor • Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

  18. Imunidade contra tumores Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

  19. Tumores e estimulação da resposta imune • Animais podem ser imunizados contra tumores • A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem” • Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

  20. 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas Injeção do oncovírus (SV40) remove tumoresA&B isola células tumorais imuniza com células do tumor A irradiadas Desafia com tumor A vivo Livre de tumor Desafia com tumor B vivo Livre de tumor Antígenos associados a tumores transplantados:antígenos comuns em tumores induzidos por vírus Epitopos compartilhados entre os tumores A e B

  21. RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES EXPERIMENTAIS Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

  22. 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas injeta carcinógeno remove tumores A & B isola celulas tumorais imuniza com células irradiadas do tumor A Desafia com tumor A vivo Livre do tumor Desafia com tumor Bvivo tumor Antígenos associados a tumores transplantados:Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

  23. AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS Células tumorais reconhecidas como estranhas Não há resposta imune

  24. Escape imunológico Falta de antígenos diferentes no tumor

  25. Escape imunológico Falta de moléculas imunoestimulatórias

  26. Escape imunológico Falta de MHC classe I

  27. Tumores secretam moléculas Imunosupressivas Escape imunológico

  28. Tumores secretam seus antígenos Escape imunológico

  29. Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores • Produção de anticorpos monoclonais • Uso dos anticorpos para diagnóstico • Uso dos anticorpos para terapia • Estimulação da resposta in vivo específica • Tratamento específico ativo • Tratamento específico passivo • Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

  30. tumor radioisótopo droga pródroga Enzima Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores toxina

  31. Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico

  32. Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes específica não- específica Linfócitos killer, citocinas Imunoterapia de tumores imunoterapia ativa não- específica BCG, levamisol, etc. imunoterapia passiva anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados específica

  33. Imunoterapia não-específica de tumores produtos bacterianos BCG, P. acnes, muramyl dipeptide ativam macrófagos e células NK (via citocinas) moléculas sintéticas Produção de interferon pyran, poly I:C citocinas IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-  ativam macrófagos e células NK

  34. Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais IFN-, - Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK IFN- Remissão de carcinoma ovariano Proliferação de LT e ativação de NK Remissão de carcinoma renal e melanoma IL-2 Ativação de macrofagos e linfócitos Redução de ascites malígnas TNF-  Imunoterapia com citocinas

  35. Tentativas de tratamento genético do câncer • Transfecção com genes de • Citocinas • MHC-I • Moléculas co-estimulatórias

  36. TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS Ex-vivo: Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração In-vivo: Administração de genes de citocinas

  37. Remoção cirúrgica do tumor • Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2 • As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam • LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF • Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente

  38. Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica

  39. causa da imuno-deficiência Tumores mais comuns • imunodeficiência primária (herdada) linfomas linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi • imunodeficiênciasecondária (adquirida) • malária Linfoma de Burkitt • autoimunidade linfomas Associação entre imunodeficiência e câncer

  40. EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA IMUNE • Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas) • Aumento da incidênciaem pacientes imunodeprimidos • Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade) • Incidência maior em crianças e em idosos

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