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类风湿关节炎治疗药物与药学监护

类风湿关节炎治疗药物与药学监护. 肖青青. 类风湿关节炎（ RA ）概述. 定义. 类风湿关节炎 (rheumatoidarthritis ． RA) 是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。. 特点. 以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。. 病理. 关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏， 最终可导致关节畸形和功能丧失 。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。. 血清. 血清中可出现类风湿因子 (RF) 及抗环瓜氨酸多肽 (CCP) 抗体等多种自身抗体。. RA 流行病学.

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  1. 类风湿关节炎治疗药物与药学监护 肖青青

  2. 类风湿关节炎（RA）概述 定义 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis．RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。 特点 以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。 病理 关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。 血清 血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。

  3. RA流行病学 • 本病以女性多发，男女患病比例约1 : 3； • RA可发生于任何年龄，以30 ~ 50岁为发病的高峰； • 我国大陆地区的RA患病率约为0.2% ~ 0.4%； • 全球各人种总发病率为1% ~ 2%。 中华医学会风湿病学分会, 类风湿关节炎诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志, 2010

  4. RA的病因和发病机理 • 未明 • 由基因、环境共同相互作用，引发体内一系列自身免疫反应和炎症反应，最终导致软骨和骨破坏

  5. RA的病因和发病机理

  6. RA的病因和发病机理-环境、易感因素 • 吸烟或其他形式的支气管压力 • 抗感染药物、病毒感染、牙周炎和胃肠道微生物等 • 环境和基因的相互作用

  7. RA的病因和发病机理 • 确切病因未明

  8. RA病理改变 • 滑膜炎(synovitis) • 血管翳(pannus)：围绕关节间隙的正常滑膜继续增生肥厚并转化形成血管翳(pannus)，类似肿瘤的浸润性生长，造成关节破坏、畸形及功能障碍。 • 骨质疏松和关节变形：血管翳中的含有导致炎性渗出的腐蚀酶，侵袭关节软骨，导致关节间隙狭窄，同时对骨的侵蚀引起骨质疏松，而关节周围结构（韧带，肌腱）的破坏导致关节变形。

  9. RA患者关节病理变化 RA患者 正常人

  10. RA病理变化

  11. RA关节症状 • 晨僵(morning stiffness) • 痛与压痛 • 关节肿 • 关节畸形 • 特殊关节受累的表现 • 关节功能障碍

  12. RA关节症状 • 晨僵(morning stiffness) • 病变的关节在夜间静止不动后出现较长时间的(至少一小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。见于95%以上的患者，持续时间与关节炎症成正比，是病情活动指标之一。 • 疼痛(pain)、压痛(tenderness) • 关节痛往往是最早的关节症状 • 最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节 • 多呈对称性、持续性，但时轻时重 • 受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着

  13. RA关节症状 • 关节肿胀(swelling) • 多因关节腔积液及关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后肥厚而引起肿胀 • 对称性 • 常见为腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等 • 关节畸形(joint deformity) • 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形，天鹅颈畸形，纽扣花畸形等

  14. 梭形肿胀 尺侧偏斜 天鹅颈样畸形 RA关节症状 峰谷畸形

  15. RA关节症状 • 特殊受累 • 关节颈椎的可动小关节 • 颞颌关节 • 胸锁关节 • 环杓关节 • 髋关节

  16. RA关节症状 • 关节受累的特点 • 小关节 • 近端指间关节、掌指关节、腕关节 • 对称性 • 早期可为单侧受累 • 持续性 • ≥6周，因病程而异 • 晨僵 • >1小时

  17. RA关节外症状 • 全身表现 • 发热、乏力、体重下降 • 脏器受累 • 心脏、脾、肺、神经系统 • 血管炎 • 中小动脉受累多见 • 血管外膜病变为主 • 累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。

  18. RA关节外症状 • 类风湿结节 • 是本病较特异的皮肤表现，出现在20-30% 患者 • 多位于关节隆突部及受压部位的皮下 • 大小不一、质硬、无压痛、对称性分布 • 提示本病的活动 • 与类风湿因子相关

  19. RA实验室检查 • 血常规 • 血沉(ESR) • C反应蛋白(CRP) • 免疫复合物和补体 • 类风湿因子(RF) • 关节滑液

  20. RA实验室检查 • 血常规 • 可有轻至中度贫血 • 活动期患者可有血小板增高 • 白细胞数及分类多正常 • 血沉 • 观察滑膜炎症和疾病活动性的指标，无特异性 • C反应蛋白 • 与疾病活动性有关 • 免疫复合物和补体 • 70％患者可出现各种类型的免疫复合物急性期和活动期血清补体增高

  21. RA相关自身抗体 名称 敏感性（%） 特异性（%） RF 60～70 86 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69 93 anti-CCP 47～82 96 抗角蛋白抗体(AKA) 抗核周因子(APF)抗体 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA) 抗环瓜氨酸肽抗体 (anti-CCP)

  22. 影像学检查 • X线 • 双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。 • 不适合早期诊断，晚期可作为金标准 • 关节病变的分期 • I 期 关节端的骨质疏松； • II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； • Ⅲ期 关节面出现虫凿样破坏性改变； • Ⅳ期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直

  23. 影像学检查 • MRI • MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。 • 超声检查 • 高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。

  24. 诊断要点 • 症状及体征为主 • 辅助检查为辅 • 正确运用诊断标准

  25. RA诊断标准 • 1987年美国风湿病学院（ American college of rheumatology, ACR）

  26. RA诊断标准 ACR/EULAR 2009年RA分级标准和评分系统 总分6 分以上可诊断RA

  27. 疾病活动程度判断 • 晨僵持续的时间 • 关节疼痛和肿胀的程度 • 关节压痛和肿胀的关节数 • 关节功能限制程度 • 急性炎症指标 • 血沉或Ｃ反应蛋白 • 疲劳的严重性

  28. 常用RA病情活动度/疗效评估标准 Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854. Sesin CA, et al. Semin Arthritis Rheum.2005;35:185-196. Makinen H, et al. Clin Exp Rheumatology.2006;24:S22-S28.

  29. 常用RA病情活动度/疗效评估标准 • ACR20；ACR50；ACR70 • 临床改善20％的ACR标准(ACR20)：要求肿胀及触痛关节数改善达20%，且下列5个参数中有3个改善达20%： • 疼痛VAS • 患者总体评估(PtGA) • 医生总体评估(PhGA) • 健康评估问卷(HAQ) • 急性期反应物(ESR或CRP) 注：ACR 50、ACR 70的定义可以以此类推 Felson DT, et al. Arthritis Rheum.1993;36:729-40.

  30. 疼痛评分 • 评估方法 • 在一个座标上显示病人的疼痛程度，称为视觉对照（Visual analog scale，VAS）法 • 以数字来记录疼痛程度，称为数字评估法 • 以文字来表达疼痛的程度，称为文字评估法 • 为临床医生设计的，以病人的脸部表情和神态来评估病人的疼痛程度，并用视觉对照的方式表达出来，称为医生评估法。

  31. 疼痛评分 • VAS • 作一个10cm长的座标，以座标的原点“0”为无痛，终点“10”为病人所能想象或者是自己一生中所感受过的最严重的疼痛。 • 要求病人在这个座标中为现有的疼痛找一个相应的位置并画一个点，然后用尺来测量从原点到疼痛点的距离来表示疼痛的程度。

  32. 病人自身综合评估（Patient self globe assessment） • 代表了病人在得了类风湿性关节炎以后自身的病态感觉。如果将这种感觉用视觉对照的方法表达出来的话，可以作一个10cm长的座标，以生病前的自身感觉为原点“0”，以得病以后最差的病态感觉为“10”。 • 要求病人找出目前的病态感觉在这个座标上的所相应的位置，并画上一个点。如果这个点离原点的距离为5cm的话，病人的自身综合评估应为5/10。 • 有资料显示，病人自身综合评估是与类风湿性关节炎疾病活动性最为相关的一项评估指标。

  33. 机体功能评估 • 最常用的是健康评估问卷（Health assessment questionnaire, HAQ）和关节炎影响指数（Arthritis impact measurement scale, AIMS）。 • 健康评估问卷包括HAQ评价了患者在8个不同的功能领域完成任务的困难程度。HAQ的组成包括：穿衣和梳理、起立、进食、行走、个人卫生、触物、握物和其它日常生活行为，如吸尘、上下车和跑腿等。 • 关节炎影响指数则要询问关节疼痛、关节功能、生理状态、心理状态和社会活动等9项39个问题，医生还需要经过计算，将病人的回答换算成指数以后，才能对机体功能作出评估

  34. 健康评估问卷（HAQ）

  35. HAQ • 8个大项，20个问题 • 每题0-3分 • 0分：毫无困难 1分：有些困难 • 2分：很困难或需要协助 3分：无法完成 • 需要借助工具才能完成的也评为2分 • HAQ总分为8个大项各取最低问题得分的平均值，总分介于0至3分

  36. 健康评估问卷（HAQ）

  37. DAS/ DAS28定义的疾病活动度 • 人体28个（组）关节的压痛计数，肿胀计数，ESR或CRP的水平以及病人的自身综合评估四个项目，应用一个复杂的公式加以运算，最后得出一个分数，用来评估类风湿性关节炎的疾病活动性。 • http://www.das-score.nl/das28/en/

  38. >5.1 >3.7 DAS28≤2.6 DAS<1.6 2.6 ～ 3.2 < 2.4 3.2 ～ 5.1 N/A DAS定义的疾病活动程度 缓解 低度活动 中度活动 高度活动 Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8. Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.

  39. DAS/ DAS28定义的疾病活动度 • 双侧肩关节（n＝2） • 双侧肘关节（n＝2） • 双侧腕关节（n＝2） • 双侧掌指关节（n＝10） • 双侧近端指间关节（n＝10） • 双侧膝关节（n＝2）

  40. 图解关节 颞颌 (Temporomandibular) 胸锁 (Sternoclavicular) 肩锁 (Acromioclavicular) 肩 (Shouler) 肘 (Elbow) 腕 (Wrist) 掌指 (Metacarpophalangeal) 近端指间 (Proximal interhalangeal) 远端指间 distal interhalangeal) 髋 (Hip) 膝 (Knee) 踝 (Ankel) 跗骨 (Tarsus) 跖趾 (Metatarsophalangeal) 近端趾间 (Proximal interhalangeal, toe)

  41. 28,44,66关节图解 44 关节 28 关节 66 关节

  42. DAS28的计算公式 • 基于28个关节的4种DAS(DAS28)计算公式 • DAS28(4) = 0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR) + 0.014*GH • DAS28(3) = [0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR)]*1.08 + 0.16 • DAS28-CRP(4) = 0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.36*ln(CRP+1) + 0.014*GH + 0.96 • DAS28-CRP(3) = [0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.36*ln(CRP+1)]*1.10 + 1.15 注： sqrt: 开平方根; ; Ln或ln: 取自然对数; t或TJC: 压痛关节计数; sw或SJC: 肿胀关节计数; ESR: 血沉(mm/小时); CRP: C反应蛋白; GH: 总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价

  43. TJC SJC ESR VAS DAS28 8 6 28 50 5.30 6 4 28 50 4.96 6 3 28 50 4.89 6 2 28 50 4.80 4 2 28 50 4.55 1 1 10 10 2.59 1 0 10 10 2.31 0 0 10 10 1.61 DAS28计算举例

  44. DAS44的计算公式 • 基于44个关节的4种DAS计算公式 • DAS(4) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.0072*GH • DAS(3) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.22 • DAS-4(crp) = 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.0072*GH + 0.45 • DAS-3(crp) = 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.65 注： sqrt: 开平方根; Ln或ln: 取自然对数; RAI: 用“Ritchie关节指数”计算的压痛关节数; sw或SJC: 肿胀关节计数; GH: 总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价 ESR: 血沉(mm/小时); CRP: C反应蛋白

  45. DAS28/44的转换 • DAS44与DAS28的相互转换公式 DAS28 = (1.072 * DAS) +0.938

  46. EULAR疗效标准: 基于DAS44或DAS28

  47. 简化的疾病活动指数(SDAI) • SDAI=TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)+CRP(mg/dl)

  48. 临床疾病活动性指数(CDAI) • CDAI= TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)

  49. SCDI及CDAI病情活动性判断

  50. RA缓解标准的发展历程

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