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Tau, Phospho-Tau et A  42 dans le LCR

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Tau, Phospho-Tau et A  42 dans le LCR

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  1. Tau, Phospho-Tau et A42 dans le LCR Des nouveaux marqueurs de la maladie d Alzheimer

  2. Les marqueurs tissulaires du SNC Depôts amyloïdes A42 + Degenerescence neurofibrillaire Tau Diagnostic de certitude Analyse neuropathologique donc post-mortem MALADIE D ALZHEIMER

  3. Marqueurs biologiques de la maladie d Alzheimer • Les marqueurs biologiques precoces • Les marqueurs • Tau • Phospho-Tau • A42 • Le liquide biologique utilise: Le LCR (liquide cephalo rachidien)

  4. TAU : une proteine associee aux microtubules Neurone neurofilaments microtubules Transport Axonal tubuline Neurone microtubules tau GTP tubuline P tau synapse tubuline AXONE GDP tubuline

  5. La deregulation de la phosphorylation de Tau au cœur de la DNF Phosphorylation Anormale + Tau Phosphorylation Normale P Tau N-ter P P P P P P Thr 181 Domaines de liaison P P P AT270 C-ter P = DNF Hyper phosphorylation

  6. La deregulation du metabolisme du precurseur du peptide amyloïde (APP) au coeur de la pathologie amyloide g-secretase Espace extramembranaire Membrane plasmique Cytoplasme APP CTF NH2 COOH Voie non amyloidogene a-secretase APP CTF  COOH NH2 La pathologie amyloïde Voie amyloidogene -secretase Alzheimer A40 42 Accumulation et agregation

  7. Conditions de prelevementdes echantillons • Ponction lombaire • Prelevement sur un tubeen polypropylene • Acheminement en quelques heures au laboratoire • Au laboratoire : centrifugation, conservation à -80°C

  8. Principe test ELISA ±

  9. INNOTEST hTau ( total) Anticorps utilises pour le dosage des Tau totales HT7 BT2 AT120 Blennow et al, Mol Chem Neuropathol 1995;26:231 Repond à la question Y a t il mort neuronale? Si oui, hTau  car libere dans l espace extracellulaire

  10. INNOTEST  Amyloide (1-42) Anticorps utilises pour le dosage de A 1-42 3D6 1 42 21F12 Vanderstichele et al, 1998 Repond à la question Y a-t-il formation de depots amyloides? Si oui, Ab42  car piege dans les agregats

  11. INNOTEST phospho Tau (181P) ELISA for CSF phospho tau (P-Thr181) AT270 P HT7 Vanmechelen et al, Neurosci Lett 2000;285:49 Repond à la question Y a t il formation de DNF? Si oui, phosphoTau  car tau est hyperphosphoryle

  12. Tau, Ab42 et Phospho-Tau : valeurs de reference dans le LCR INNOTEST INNOTESTINNOTEST Age Tau Aß42 Phospho-Tau* (pg/ml) (pg/ml) 61±18 263 ± 164 794 ± 218 35 (18-87) 21-50 ans 136 ± 89 792 ± 182 51-70ans 243 ± 127 790 ± 228 MMSE = 29.2 ± 0.92 Sjögren et al : Tau and Aß42 in CSF during Aging (2001) ClinicalChemistry 47:10 *Schoonenboom et al : Ab42 and phosphorylated Tau in CSF as markers for early-onset Alzheimer disease (2004) Neurology 62 : 1580

  13. Variations des concentration de Tau et A42dans le LCR de patients Alzheimer • La proteine Tau totale augmente • La proteine Tau phosphorylee augmente • Le peptide -amyloid(1-42)diminue • JAMA . 2003; 289: 2094-2103. Meta-analysis involving 17 studies of CSF ß-amyloid and 34 studies of CSF tau. • THE LANCET Neurology Vol2. October 2003 • CSF markers for incipient AD.

  14. Diagnostic differentiel Dr Blennow, Clinical Laboratory International, Oct.2001: 8-10 Pathologie hTau total Tau -181P Beta-amyloid(1-42) Senescence normal Normal (< 450 Normal(< 60 Normal (> 500 pg/ml) pg/ml) pg/ml) ØØ Ú Ú Mal. Alzheimer modere modere Depression N N N Mal. Parkinson N N N Demence alcoolique N N N Dem. fronto-temporale N ou faible N ou faible N ou faible Ú Ø Ø Ø N ou faible N Dem. Corps Lewy Ú faible à modere ÚÚÚ Ú Ø Mal. Creutzfeldt-Jakob N ou ÚÚ Acc.Vascul.Cerebral transitoire N N Dem. vasculaire Data divergentes N N ou faible Ø

  15. Amelioration de la sensibilite du test Diagnosis discriminant analysis A42=240 + 1.18 Tau 2500 AD (n=150) 2000 CON (n=100) 1500 ND (n=84) Correctly classified by line : 86% 1000 500 0 0 500 1000 1500 Tau (pg/ml) = seuil A variable A42 (pg/ml) * Composite Figure from Hulstaert et al. Neurology 1999;52:1555-1562

  16. IATI Index MA vs Contrôles Innotest Amyloid Tau Index Tau mesuree : xxx pg/ml  reference relativeA42 : =240 +1.18[Tau] A42 mesuree :yyy pg/ml IATI =A42 mesuree / reference relative d apres F.Hulstaert et coll. IATI Index > 1 Normal (Neurology 1999;52:1555-1562)

  17. Triage MCI patients • IATI > 1.2 pronostic favorable • IATI < 0.8 degenerescence neuronale anormale • IATI < 0.8 & [pTau] > 60 Profil pathologique • Alzheimer possible Donnees non publiees - resultats d etudes multicentriques

  18. Conclusions • C est l utilisation conjointe des trois dosageshTau, pHospho-Tau et Ab42 qui permet de distinguer des patients atteints de la maladie d Alzheimer des patients atteints d autres demences ou autres pathologies neurologiques

  19. Conclusion II: Diagnostic Differentiel DFT, DCB N = Normal B = Border P = Pathologie MCJ Niveau B N P P++ Tau phosphorylation N B P DCL A 42 Niveau P N B Alzheimer, du MCI à la demence

  20. UF de Neurobiologie Hopital R. Salengro Dr. S. Schraen Dr. I. Vuillaume Pr. B. Sablonniere Unite INSERM U422 Groupe VCDN Dr. S. Schraen Pr. B. Sablonniere Dr A. Delacourte Dr. L. Buee Clinique Neurologique C Dr. S. Bombois Pr. F. Pasquier