Circadianska rytmer och sömn

1. Circadianska rytmer och sömn Apotekarprogrammet HT2014 Henrik Seth – Neurovetenskap och fysiologi

2. De flesta djur uppvisar ett eller flera cykliska (återkommande) beteenden • Circannuella rytmer • Hibernerning • Reproduktion • Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen • Circadianska rytmer • Hormonsecretion • Metabolism • Kroppstemperatur • Vaken/sömncykeln

3. Circadianska rytmer

4. Centralklockan i nucl. suprachiasmaticus (SCN)

5. Den molekylära klockan är baserad på fördröjd negativ återkoppling

6. Komplex interaktion bland clockgener och dess transkriptionsfaktorer

7. Klockan drar sig om den inte justeras

8. Det ”tredje” ögat – Melanopsin receptor

9. SCN-cellerna signalerar rytm både elektriskt och humoralt • Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen • Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen • Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen Humoralafaktorer: • Glucocorticoider • αTGF (Transforming growth factor) • Prokineticin 2 • Melatonin • SCN→ preglsymp.→gglcervicalesup→corpuspineale • -max syntes på natten

10. Melatonin • Utsöndrasavtalgkottkörteln (pineal gland) under mörker • Exogent Melatonin inducerarsömnimänniskan

11. “Sleep is the readily reversible state of reduced responsiveness to and interaction with the environment”

12. Varför sover vi?

13. Alla behöver sömn • Flugor behöver det • Fåglar behöver det • Fiskar behöver det • Katter behöver det • Vi behöver det

14. Touch a Truck

15. Fatal familialInsomnia • Autosomal dominant sjukdom men progressivt försämrad sömn • Genomgår fyra stadier under ett antal månader innan patienten avlider • Gnagare betydligt känsligare!

16. Sömnlängd • Ungefär 60% avbefolkningen faller inom en sömnlängdpå 6,5-8,5tim • 40% faller utanfördetta! – variation i “Clockgenerna” • Detviktigaäratt man känner sig utvilad!

17. Mäta sömn - EEG • Electroencefalogram • Extracranial – • non-invasive • Intracranial – • invasive • ”Multiarraylocalfield potentials” – experimentell!

18. Rytmgenerator i Thalamus • Interaction mellanthalamocorticala (glutamat) ochthalamoreticulära neuron (GABA) • Modulerasav Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT, Adenosin

19. Effekter av modulatoriska transmittorer på thalamusceller

20. NREM (SWS) och REM Hobson (2005) Nature 437:1254

21. Sömncykel

22. Förhållander mellan SWS (NREM) och REM förändras med åldern

23. Interaktion mellan circadianska och homeostatiska komponenter • Process C • Bestämmernärsömnenskallinfallautifråncircadianska processer kontrolleradeav SCN tex “Clockgenerna” • Sociala signaler • Process S • Homeostatiskt driven med ettökatbehovavsömnefterförlängdvakenhet – Adenosine?

24. Baron Constantin von Economo • Studerade patienter med en virus infektion som han kom att kalla encephalacitislethargica • Patienterna drabbades av abnormala sömnmönster • Post mortem studier gav Economo en föraning om vad som var fel…

25. Vakenhet förmedlas via de modulatoriska transmittorsystemen LC –Locus Coeruleus BF – Basal forebrain LH – Lateral Hypothalamus VLPO – VenteroLateralPreOptic TMN - TuberoMammillary Nucl LDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine Tegmental nucl Saper et al (2005) Nature 437:1257

26. De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus Saper et al (2005) Nature 437:1257

27. Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen mellan sömn/vakenhet Saper et al (2001) TINS 24:726

28. Adenosine inducerar sömn

29. Lokal mikrosömn • ”…in animals keptawakebeyondtheir normal sleeptime, populations of neurons in different cortical areas cansuddenlty go ”offline” in whatresembles the off timesduring NREM” Vyazovskiy et al (2011) NATURE

30. Varför sover vi? • Adaptivt • Restorativt • Energimetabolism • Immunförsvaret • Neuronal plasticitet och inlärning

31. Metabolism Ghrelin Leptin? ANS Melatonin? Glucocorticoids Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism Insulin resistans -> ”Metabolicsyndrome”

32. Immunförsvaret • Inflammation påverkarsömnmängdochkvalitetochsömnrestriktionökardödligheten till följdavblodförgiftning (sepsis) - Reciprokt • Flerafaktorersåsomleukocytmängdellercytokininuttrycketpåverkasavsömnochdå “Clockgen” uttrycket • Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress • Melatonin

33. Synaptisk plasticitet och inlärning

34. Tidigare upplevelser återuppspelas under sömnen

35. Kontextbaserad inlärning

36. Re: Twostagemodelofmemory Neocortex Hippocampus

37. Två mekanismer (hypoteser) för minnesbildning/konsolidering under sömn 1, ”Synaptichomeostatsis” 2, ”Active system consolidation”

38. Nedreglering - Synaptisk homeostas Tononi and Cirelli (2013) ScientificAmerican, Margret et al (2011) Nat neurosci

39. Konsolidering

40. Att SWS och REM sker i en följd är viktigt

41. Rekommenderad läsning • Generell översikt • The circadiancontrolofsleep– S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson (2013) • Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostakoch H. Oster (2012) • Sleep and Arousal: Thalamocorticalmechanisms – D.A. McCormick och T. Bal (1997) • Sömn och minne • The memoryfunctionofsleep – S. Diekelmann och J. Born (2010) • Hippocampalsleep feature: relations to human memoryfunction – M. Ferrara, F. Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012) • Sleep and wakingmodulatespineturnover in the adolescentmouse cortex – S. Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011) • Sömn och metabolism • Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A. Affinati, E. Maury och J. Bass (2013)