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Universidade Federal de São Paulo – Unifesp Departamento de Pediatria

Universidade Federal de São Paulo – Unifesp Departamento de Pediatria Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica. LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T, EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN TRATADOS COM INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES. Alessandra Locker Médica Especializanda.

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  1. Universidade Federal de São Paulo – Unifesp Departamento de Pediatria Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T, EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN TRATADOS COM INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES Alessandra Locker Médica Especializanda

  2. DOENÇA DE CROHN Assimétrica, homogênea, transmural - 3 formas clássicas: * Inflamatória * Estenótica * Fistulizante ou penetrante

  3. DOENÇA DE CROHN - Dor abdominal * Periumbilical * Quadrante Inferior Direito * Quadrante Inferior Difusamente - Diarréia * Cólon: muco e sangue * Intestino Delgado: volume aumentado * Sem sangue: ausência de lesão no cólon esquerdo

  4. DOENÇA DE CROHN - Retardo: * crescimento * puberal - Doença perianal * fístulas * abscessos * fissuras

  5. DOENÇA DE CROHN - Diagnóstico: * Endoscopia Digestiva Alta e Colonoscopia com biópsias » granulomas epitelióides * Trânsito Intestinal » íleo » observar dilatações, saculações, estenoses

  6. DOENÇA DE CROHNTRATAMENTO CORTICOSTERÓIDES * Prednisona » 1-2 mg/Kg/dia (máx. 40 mg/dia) » 4-8 semanas » redução gradativa

  7. DOENÇA DE CROHNTRATAMENTO 2) ANTI – INFLAMATÓRIOS * Mesalazina » 30-70 mg/kg/dia * Sulfassalazina » 50-80 mg/kg/dia 3) IMUNOSSUPRESSORES * Azatioprina ou 6-mercaptopurina » 1-2 mg/kg/dia * Ciclosporina » 5 mg/kg/dia

  8. INFLIXIMABE • TNF  : citocina chave associada a inflamação • Ac monoclonal * 75% humano – IgG1 * 25% murino

  9. INFLIXIMABE Macrófagos ou células T ativadas  produzem TNF (Fator de Necrose Tumoral)   se liga a receptores indução de mediadores que causam grande dano tissular

  10. INFLIXIMABE • Mecanismo de ação: * previne ligação na célula  * bloqueia TNF  *  expressão Interferon γ * alem disso: Inter Leucina 6 inibida  apoptose dos linfócitos T ativos

  11. INFLIXIMABE • Indicações: * Adultos moderada – grave » indução/remissão clínica com inadequada resposta com terapia convencional » doença fistulizante * Crianças: 2006-2007 » aprovado pelo FDA e EMEA, exceto ANVISA

  12. INFLIXIMABE • Doses: * 5 mg/kg/dia até 3 ampolas » ataques 0, 2, 6 semanas » após, 8/8 semanas

  13. O QUE É ESPERADO PÓS INFLIXIMABE ? • Remissões mais frequentes • Descontinuação dos corticóides mais rapidamente • Melhor cicatrização de fístulas • Postergar cirurgias • Cura da lesão

  14. INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAIS • Durante a infusão * aperto na garganta * dificuldade respiratória * dor em aperto no peito *  ou  PA *  tax * tremores

  15. INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAIS • 3-12 dias após infusão * febre * rush * cefaléia * edema na face * disfagia * dor articular * dor muscular

  16. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T J PediatrGastroenterolNutr 2007;44:265-267 • Rara forma de Linfoma não Hodgkin vindo de: * γδ T cell ( maioria ) * αβ T cell • A incidência é desconhecida, embora mais de 150 casos tenham sido relatados na literatura desde a descrição original em 1981 • Maioria em jovens do sexo masculino

  17. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T Leukemia e Lymphoma, July 2007;48(7):1410-1413 InflammBowelDisvol 13, number 8,August 2007 • Pacientes tipicamente apresentam: * Hepatoesplenomegalia * Sintomas de citopenias * Sintomas constitucionais * Ausência de linfadenopatia

  18. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • Não há terapia efetiva para HSTCL , e a maioria dos casos sendo rapidamente fatais, mesmo após tentativas de Quimioterapia ou transplante de Medula Óssea. • ¼ dos casos descritos foram relacionados à associação com terapia imunossupressora pós transplante de órgãos sólidos, incluindo a tiopurina

  19. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T Am J Clin Pathol 2007;127:869-80 gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007 • É caracterizado por anormalidades citogenéticas distintas * Trissomia 8 * Isocromossomo 7 q » anormalidades com esse cromossomo são bem descritas em doenças hematológicas, ocorrendo em pacientes tratados com azatioprina

  20. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • O desenvolvimento de linfoma na Doença Inflamatória Intestinal (DII) tem sido tópico de grande interesse • Estudos em DII têm demonstrado resultados conflitantes e é frequentemente difícil a dissociação entre: * gravidade da doença * duração da doença * risco atribuído a exposição às drogas

  21. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T Gastroenterology 2008;134 (11) :A116-117 Gut 2005;54:1121-1125 • Recente estudo francês ( CESAME ), sugeriu um  em 2x no risco de linfoma em pacientes com DII, a maioria ocorrendo em associação com terapia imunossupressora. • Outro estudo (meta análise), concluiu que há um  de 4x no risco de linfoma em pacientes com DII tratados com tiopurinas.

  22. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Gastroenterology 2000;118:1018-24 • Como as análises não demonstraram a causa, é possível que o  do risco de linfoma possa ser maior em virtude da doença em si que pela administração das medicações. • Enquanto alguns estudos mostram que a terapia com as tiopurinas aumenta o risco relativo de linfoma, o risco absoluto é ainda muito pequeno e parece estar afastado em pacientes com bom controle da doença.

  23. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T Gut 2007;56:1226-31 Gastroenterology 2008;134:1961-8 Gastroenterology 2008;134:682c • Experiências precoces sugerem que a terapia combinada é eficaz em reduzir a imunogenicidade do Infliximabe em doses esporádicas. • Mais recentemente essa idéia tem sido contestada devido a ineficácia no sinergismo das drogas e a mínima redução da imunogenicidade quando drogas anti-TNF são usadas em doses regulares

  24. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Gastroenterology 2008;134:929-36 Alem disso, sabe-se que o risco a curto prazo de infecções oportunistas aumenta significantemente com o uso de terapia combinada

  25. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Gastroenterology 2008;134 (11):A144 • Embora o nº de casos de linfoma tenham sido relatados em pacientes recebendo terapia anti-TNF por várias indicações, há falta de evidências conclusivas de um risco aumentado associado a esses agentes • E em muitos casos, os pacientes têm sido expostos a múltiplas drogas imunossupressoras.

  26. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Gastroenterology 2008;134 (11):A116-117 J PediatrGastroenterolNutr 2005;40:2, feb 2005 • Grande proporção desses linfomas são EBV +, típica doença que aparece pela imunossupressão e não pelas drogas em si • Frequência aumentada pelas tiopurinas • Não relatado em pacientes com Infliximabe

  27. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 Gastroenterology 2008;134 (11):A144 • Uma recente meta análise de 26 estudos sobre Infliximabe, Adalimumab e Certolizumabe * 8843 pacientes – 18,296 pacientes/ano * Descrito um risco  de linfoma associado a drogas anti-TNF, além das vistas com monoterapia com as tiopurinas * Incidence Rate Ratio 1,50 • Mas com um Intervalo de confiância 95 % ( 0,43-6,57)

  28. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • Resumindo : * O risco de linfoma nestes pacientes estava aumentado comparado com SEER – Surveillance Epidemiology & End Results Registry- database com : » IRR 2,88 » IC 95 % ( 1,19-6,50)

  29. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 J PediatrGastroenterolNutr 2007;44:265-267 - Apesar de ser modesto o  no IRR, há uma maior preocupação com o aparecimento de HSTCL nos pacientes expostos a drogas anti-TNF para tratamento de DII, já que em 2007, 8 casos desse raro linfoma ocorreram em pacientes jovens tratados com a combinação de Infliximabe e tiopurinas

  30. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 J PediatrGastroenterolNutr 2007;44:265-267 LeukLymphoma 2003;44:531-3 NASPGHAN 2006;81 • Antes de 1998, 6 casos de HSTCL foram descritos em pacientes com DII tratados com terapia com tiopurina apenas. • Entre 1998 – 2006 foi descrito um grupo de 8 casos de HSTCL em pacientes tratados com Infliximabe

  31. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 J PediatrGastroenterolNutr 2007;44:265-267 • Desses 8 casos: * 7 ocorreram em pacientes do sexo masculino » 6 estavam recebendo drogas para DC » 1 estava recebendo drogas para RCUI e desenvolveu linfoma com 58 anos de idade

  32. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 J PediatrGastroenterolNutr 2007;44:265-267 • Todos os 8 pacientes estavam recebendo concomitantemente terapia com tiopurina e Infliximabe * variando de 1-20 infusões * 5 anos antes do diagnóstico de HSTCL - 1 dos 8 casos estava recebendo Adalimumabe exclusivamente (para tratamento de artrite reumatóide).

  33. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 FDA 13/07/2008 - Desde os 8 casos reportados pelo FDA, mais 9 casos foram reportados atualmente via FDA Adverse Event Reporting (AER) - Em 1 dos 9 casos a revisão da histologia descartou HSTCL, porém 1 caso recente de um paciente de 79 anos já foi comunicado ao FDA porém ainda não publicada formalmente

  34. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 FDA 13/07/2008 • Destes 9 casos novos: * Maioria era do sexo masculino, com DC, recebendo terapia combinada * 1 paciente recebeu exclusivamente Adalimumab * 2 pacientes recebiam Infliximabe + Adalimumabe

  35. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • A notificação dos 9 casos em 15 meses até março de 2008, comparado com 8 casos em 8 anos, causa maior preocupação por parte dos pesquisadores. • Os dados disponíveis hoje não são conclusivos para provar o verdadeiro aumento na incidência de HSTCL e sua causa

  36. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • Interessante notar que excluindo os pacientes citados anteriormente, HSTCL não foi relatado na literatura reumatológica ou dermatológica em pacientes tratados com anti TNF.

  37. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 • Terapia combinada com tiopurina é usada em DII * Mas não em artrite reumatóide (metotrexate) * Espondilite anquilosante (anti-TNF somente) * Psoríase (monoterapias com anti-TNF ou com metotrexate) - O que sugere que as tiopurinas são importantes para a patogênese de HSTCL.

  38. LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T gut.bmj.com /september 9, 2008/163279 - Embora os exatos mecanismos precisem ser esclarecidos, é plausível que a inibição dos agentes anti-TNF resultam em perda da função imune, afetando particularmente a detecção e eliminação de células com anormalidades cromossômicas, como ocorre com as tiopurinas

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