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青海大学医学院 免疫学教研室

医学 免疫 学. Medical Immunology. 第五版. 青海大学医学院 免疫学教研室. 第四章 免疫球蛋白 ( Immunoglobulin ). 免疫球蛋白 ( Immunoglobulin , Ig ). 概述 免疫球蛋白的结构 免疫球蛋白的异质性 免疫球蛋白的功能 五类免疫球蛋白的特性和功能 单克隆抗体. 概述. Antigen. 白蛋白（ Albumin ）. 球蛋白（ globulin ）. . .  2.  1. IgG. IgD. IgM. IgA. -. +. 正常人血清电泳分离图.

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Presentation Transcript

  1. 医学免疫学 Medical Immunology 第五版 青海大学医学院 免疫学教研室

  2. 第四章 免疫球蛋白(Immunoglobulin)

  3. 免疫球蛋白(Immunoglobulin , Ig) • 概述 • 免疫球蛋白的结构 • 免疫球蛋白的异质性 • 免疫球蛋白的功能 • 五类免疫球蛋白的特性和功能 • 单克隆抗体

  4. 概述 Antigen 白蛋白（Albumin） 球蛋白（globulin）   2 1 IgG IgD IgM IgA - + 正常人血清电泳分离图

  5. 所有抗体都是免疫球蛋白， 但免疫球蛋白不都是抗体 ! 基本概念: 抗体(antibody，Ab): 是B细胞接受抗原刺激 后增殖分化为浆细胞所产 生的主要存在于血清 等体液中的具有 免疫功能 的糖蛋 白。 生物学和功能上的定义 结构和化学上的定义 免疫球蛋白(Ig)： 具有抗体活性或化学 结构与抗体相似的球蛋白。

  6. 概述 • 免疫球蛋白按存在形式分为 分泌型(Secreted Ig , SIg)：分泌入体液中，介导体液免 疫应答。 膜型(Membrane Ig , MIg)：构成B细胞膜上的抗原受体

  7. 第一节 免疫球蛋白的结构

  8. 一、基本结构——四肽链结构 免疫球蛋白分子的基本结构是一“Y”字型的四肽链 结构，由两条完全相同的重链(heavy chain, H)和两条 完全相同的轻链(light chain, L)以二硫键连接而成。 每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。

  9. A four-chain unit of Ig

  10. （一）重链和轻链 1.重链（ heavy chain, H）：分子量50~75kD ，450~550个 Aa. 据H链C区氨基酸的不同将Ig分为五类，即 IgM，IgD，IgE，IgA，IgG μδεαγ 同一类免疫球蛋白又可以分亚类：如IgG1-G4、IgA1-A2 2.轻链（ light chain, L）：分子量25kD ，214个Aa. 轻链分为κ和λ链两种，据此可将Ig分为κ和λ两型 (type)。根据λ链恒定区个别氨基酸残基的差异，又可将λ分为λ1、λ2、λ3和λ4四个亚型。

  11. （二）可变区和恒定区 1.可变区（ variable region, V）： 110个Aa，位于Ig 的 N 端，占轻链的 1/2 和重链的1/4或1/5。 该区的Aa的组成和排列顺序有较大变异，这种变异决定了抗原与抗体结合的特异性。 2.恒定区（constant region, C ）： 位于Ig分子的C端，占轻链的1/2和重链的3/4或4/5。 该区的Aa组成和排列在同一动物种属中比较恒定。 3.高变区（hypervariable region, HVR）： 重链和轻链V区（分别称为VH和VL）各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变的区域。即Ab与Ag特异性结合的位置。又称互补决定区（complementarity determining region, CDR）。分别为CDR1、CDR2和CDR3 4.骨架区（framework region, FR）： CDR以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化的区域。

  12. 免疫球蛋白V区和C区结构示意图 免疫球蛋白重链和轻链折叠形成的环形功能区为结构域， CDR为互补决定区，FR为骨架区

  13. （三）铰链区（hinge region） 位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 绞链区能改变两个Y形臂之间的距离，有利于两臂同时结合两个不同的抗原表位。IgD、IgG、IgA有绞链区，IgM和IgE则无。

  14. 轻链:VL，CL 重链:VH，CH1，CH2，CH3(IgG、IgA和 IgD)，CH4(IgM和IgE) 1.分类 （四）结构域（功能区，domain）

  15. （四）结构域（功能区，domain） 2.Ig的二级结构——“三明治”状的“β桶状”结构 • 具有免疫球蛋白折叠结构的分子统称为免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IgSF）

  16. （三）结构域（功能区，domain） 3.各功能区的功能: (1)VH和VL — 抗原结合部位； (2)CH1～3和CL — Ig遗传标志所在； (3)CH2(IgG)、CH3(IgM) — C1q结合部位； (4)CH2～CH3(IgG) — 结合并通过胎盘； (5)CH3(IgG) — FcγR结合部位； (6)CH4(IgE) — FcεR结合部位。

  17. （一）J 链（joining chain） 是一富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将 单体 Ig 分子连接为多聚体。IgA 二聚体和 IgM 五聚体均含J链； IgG、IgD和IgE常为单体，无J链。 （二）分泌片（secretory piece,SP） 为一含糖肽链，由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形 式结合于IgA二聚体上，使其成为分泌型IgA（SIgA）。SP的 作用是：使IgA分泌到黏膜表面，发挥黏膜免疫作用；可保护 SIgA绞链区，使其免遭蛋白水解酶降解。 二、Ig的其他成分

  18. 二、Ig的其他成分——J链与分泌片

  19. IgG IgG 木瓜蛋白酶 胃蛋白酶 2Fab+Fc F(ab’)2+pFc’ （二）胃蛋白酶水解片段（图） 三、Ig 的水解片段 （一）木瓜蛋白酶水解片段（图）

  20. Fab Papain Fc

  21. F(ab`)2 pepsin pFc`

  22. 外源性因素 导致免疫球蛋白异质性的因素 内源性因素 第二节 免疫球蛋白的异质性 免疫球蛋白的异质性表现在： 1.不同抗原表位刺激机体产生不同类型的Ig,其识别抗原的特异性不同，其重链类别和轻链型别也不同； 2.不同抗原表位诱导的同一类型的Ig(如IgG)，其识别抗原的特异性不同。

  23. 一、Ig 的类型 （一）类（class） 在同一种属的所有个体内，Ig重链C区所含抗原表位不同，据此将重链分为γ、α、μ、δ、ε链5种，与此对应的Ig为5类：IgG、 IgA、 IgM、 IgD、 IgE。 （二）亚类（subclass） 依同一类Ig重链的抗原性及二硫键数目和位置不同，将Ig分为亚类。人IgG：IgG1 ， IgG2，IgG3 ，IgG4, IgA：IgA1 ，IgA2, IgM：IgM1 ， IgM2, IgD 和IgE尚未发现亚类。 （三）型（type） 根据Ig轻链C区所含抗原表位不同将Ig分为λ和κ2型 。 （四）亚型（subtype）

  24. 二、外源因素所致的异质性——Ig 的多样性 外源性抗原数目繁多（蛋白质、多糖、脂类等），多样性抗原的存在是导致Ig 异质性（即特异性）的外源因素，是Ig 异质性的物质基础。

  25. 三、内源因素所致的异质性——Ig 的血清型 同种型（isotype）：种属型标志，Ig C区 同种异型（allotype）：个体标志，Ig C区 独特型 （idiotype）：每个Ig分子所特有独特位（Id) HVR/CDR/Id Ig分子上有三类不同的抗原表位

  26. 第三节 免疫球蛋白的功能

  27. 一、IgV区的功能——识别并特异性结合抗原 单体(IgG, IgE) — 2价 二聚体(分泌型IgA) — 4价 五聚体(IgM) — 10价（5价） 1.抗体的结合价 中和效应 — 中和毒素和病毒 与Ag结合 — 促吞噬细胞吞噬 2.实际意义

  28. 二、IgC区的功能 （一）激活补体 IgM、IgG1-3与抗原结合活化补体的经典途径； IgA、IgE和IgG4的聚合物可活化补体的旁路途径。

  29. 二、IgC区的功能 （二）结合Fc受体 • 调理作用： IgG + 抗原(颗粒性) → FcγR（单核、巨噬细胞及中性粒细胞） → 促吞噬细胞吞噬； • 抗体依赖的细胞介导的的细胞毒作用（ADCC)： IgG + 抗原(靶细胞) → Fc γR（NK细胞）→杀伤靶细胞 • 介导Ⅰ型超敏反应：IgE为亲细胞抗体。 （三）穿过胎盘和黏膜

  30. 第四节 各类免疫球蛋白的特性与功能 IgD IgG IgM IgA IgE

  31. 一、IgG • 单体，血清和细胞外液中含量最高 • 四个亚类: IgG1IgG2IgG3IgG4 • 半衰期长，约20～23天 临床应用以2～3W重复为宜 • 是治疗用丙球的主要成分（人工被动免疫） • 主要的抗感染抗体 • 唯一通过胎盘的抗体（自然自动免疫）

  32. 二、IgM 1.五聚体，分子量最大(900 kd)，又称巨球蛋白； 2.人类发育过程中最早合成的Ig； 3.体液免疫应答最先产生的 Ig—感染早期免疫； 4.占血清Ig含量的5～10%； 5.半衰期5天 —血清中特异性IgM水平增高提示有近期感染； 6.激活补体； 7.IgM不能通过胎盘 →脐带血或新生儿血清中IgM水平升高表 明胎儿有宫内感染； 8.膜表面IgM是BCR的主要成分，也是B细胞发育成熟的标志。 9.自身抗体 → 自身免疫病

  33. 三、IgA 血清型： IgA1，单体； 分泌型：IgA2，二聚体, 粘膜局部浆细胞合成； 分泌片由粘膜上皮细胞合成； 1.两种类型 2.半衰期：6天； 3.占血清Ig含量的5～15%； 4.粘膜局部抗感染免疫； 5.聚合IgA激活补体替代途径。

  34. 四、IgD 1.单体分子 2.存在形式 分泌型 — 血清中，功能不清； 膜结合型 — B细胞表面, 3.意义 （1）是B细胞成熟的重要标志； （2）抗原受体； 4.占血清Ig含量的1%； 5.半衰期 3天。

  35. 五、IgE 1.单体分子； 2.血清中含量最低(占Ig的0.002%)； 3.半衰期：3天； 4.呼吸道和胃肠道浆细胞产生； 5.亲细胞抗体，介导Ⅰ型超敏反应； 6.过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中特异性IgE水平增高。

  36. 第五节 人工制备抗体

  37. 一、多克隆抗体（pollyclonal antibody，pAb） 体内存在千百种抗体形成细胞，每种细胞只识别特定的抗原表位，并在后者刺激下增殖分化，而来得细胞群称为克隆（clone）。 一种抗原物质可具有多种不同表位，每一表位可刺激机体一种抗体形成细胞产生一种特异性抗体。 多克隆抗体为第一代人工抗体，由多克隆细胞产生的多种抗体的混合物

  38. 二、单克隆抗体（monoclonal antibody，McAb) 第二代人工抗体； 由一个B细胞克隆产生的、只作用于单一抗原表位的高度特异性抗体，称为单克隆抗体。

  39. 三、基因工程抗体(genetic engineering antibody) 1.定义 在DNA水平对Ig基因进行切割、拼接或修饰，导入受体细胞表达的抗体。

  40. 本 章 小 结 • 掌握免疫球蛋白的结构(基本结构、水解片断) • 掌握免疫球蛋白的功能（V、C区功能） （抗体的生物学活性） • 掌握五类Ig的主要生物学活性 • 掌握概念 Ig、Ab、HVR、IgG、IgM IgD、IgA、IgE、McAb

  41. Thank You!

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