第 20 章抗恶性肿瘤药

第20章 抗恶性肿瘤药

第一节概述 一、概况 • 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 • 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。

发病因素包括内源性与外源性两类。 • 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； • 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。

二、治疗方法 • 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 • 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 • 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。

三、肿瘤的三种细胞 • 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） • 增殖细胞群 • 生长比率 • 处于G0期的细胞：复发根源 • 无分裂增殖能力的细胞：无害

四、恶性肿瘤细胞的特点 • 增殖失控 • 侵略性生长 • 转移

五、按肿瘤细胞群作用的药物分类 • 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 • 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。 • 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。

The cell cycle DNA synthesis Synthesis of components for Mitosis Mitosis Synthesis of components for DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle

抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类： • 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） • 周期特异性药物（cell cycle specific drugs）

周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） • 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 • 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞. • 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。

周期特异性药物（cell cycle specific drugs） • 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。 • 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 • 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。

第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点 一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）

一、干扰核酸代谢的药物 • 干扰核酸代谢的药物：S期 • 抗叶酸类：甲氨喋呤； • 抗嘌呤类：6-MP； • 抗嘧啶类：5-FU； • 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； • DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；

甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） • 药理作用： • 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 • 细胞周期主要作用于S期。 • 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 • 不易通过血脑屏障。 • 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。

临床应用： • 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 • 绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日×5日，口服或肌注 • 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： • 头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸（救援疗法） • 其他：鞘内注射

不良反应： • 消化道症状 • 骨髓抑制 • 肝、肾功能损害 • 生殖功能减退（少数） • 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） • 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）

6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） • 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 • 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 • 对S期有效。 • 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 • 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 • 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

5-氟尿嘧啶（5-FU） • 药理作用： • S期特异性抗嘧啶药。 • 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成细胞死亡； • 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。

临床应用及不良反应： • 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 • 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） • 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 • 它能选择性地作用于S期细胞。 • 对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。 • 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 • 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 • 不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。

阿糖胞苷（cytarabine, AraC） • 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能 • 作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。 • 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 • 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。 • 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应

几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷

直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 • 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； • 顺铂 • 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； • 喜树碱类：

环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX） • 药理作用： • 在体外无活性。 • 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 • 属于周期非特异性药物。 • 还有免疫抑制作用。

药动学： • 口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。 • 30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。 • 静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。 • 在肝及肝癌组织中分布较多。

临床应用： • 对恶性淋巴瘤疗效显著。 • 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。

顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP） • 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 • 为周期非特异性药物。 • 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 • 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 • 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） • 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。 • 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。 • 属周期非特异性药物。 • 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 • 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。

博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM） • 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 • 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 • 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。 • 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

喜树碱类 • 喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine） • 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。 • 为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。

喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。 • 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。 • 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。

三、抑制蛋白质合成的药物 • 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶； • 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； • 影响转录的药物：阿霉素等

L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP） • L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。 • L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。 • 主要用于急性淋巴细胞白血病。 • 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。

三尖杉酯碱（harringtonine） • 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 • 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 • 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。 • 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。

阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM） • 能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 • 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 • 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。

放线菌素D（dactinomycin, DACT） • 周期非特异性药物。 • 插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。 • G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。

四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 • 长春碱类 • 鬼臼毒素类

长春花

长春碱类 • 主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。 • 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 • 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。 • 是作用于M期的药物。

VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。 • VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 • VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 • VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

鬼臼毒素类 • 鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。

嘌呤合成 嘧啶合成 5-FU：抑制dTMP合成 6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化核糖核苷酸博来霉素：破坏DNA，阻止修复脱氧核糖核苷酸烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结 MTX: 抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成 DNA 阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成 Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能 RNA tRNA, mRNA, rRNA 放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成蛋白质长春碱：抑制微管的功能酶微管

叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成 MTX 5-FU DHFR：二氢叶酸还原酶

五、肿瘤生物治疗 • 目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。 • 近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。

随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。 • 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。 • 以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。

肿瘤生物治疗主要策略： • 增强机体抗肿瘤免疫； • 诱导肿瘤细胞凋亡； • 抑制肿瘤血管的形成； • 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。

第三节常用抗肿瘤药物的合理应用 一、给药方法的选择（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同步化给药

第 20 章 抗 恶 性 肿 瘤 药