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第五节 镇痛药

第五节 镇痛药. Analgesics. 镇痛药. 对痛觉中枢有选择性 抑制 作用，使疼痛减轻或消除的药物. 麻醉性 镇痛药. Narcotic Analgesics 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）. 作用分类. 阿片受体 激动剂 阿片受体 部分激动剂 （混合型激动 - 拮抗剂） 阿片受体 拮抗剂. 来源分类. 吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药） 内源性镇痛物质 合成镇痛药. 主要学习内容. 盐酸吗啡　 盐酸美沙酮　. 一、吗啡及其结构改造产物. 吗啡. 吗啡　 Morphine.

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第五节 镇痛药

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Presentation Transcript

  1. 第五节 镇痛药 Analgesics

  2. 镇痛药 • 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物

  3. 麻醉性镇痛药 • Narcotic Analgesics • 麻醉作用及成瘾性 • 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 • 毒品（吗啡、可卡因、大麻）

  4. 作用分类 • 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） • 阿片受体拮抗剂

  5. 来源分类 • 吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药） • 内源性镇痛物质 • 合成镇痛药

  6. 主要学习内容 • 盐酸吗啡　 • 盐酸美沙酮　

  7. 一、吗啡及其结构改造产物 • 吗啡

  8. 吗啡　Morphine

  9. 结构特点 • 部分氢化菲核(phenanthrene) • 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈T型

  10. 光学活性 • 天然存在的Morphine 为 左旋体 • 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14 • [α]D -130.9°

  11. 几何异构 • C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 • C-4，5的氧桥与的乙胺链为反式

  12. 环的并合 • B/C 环 顺式 • C/D 环 反式 • C/E 环 顺式

  13. 化学名 • 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃-3, 6-二醇盐酸盐 三水合物

  14. 来源 • 罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 • 阿片中至少含有25种生物碱

  15. 理化性质 • 1，酸碱性 • 2，还原性 • 3，脱水及分子重排 • 4，鉴别反应

  16. 理化性质－酸碱性 • Morphine为两性物质 • pKa (HA) 9.9 • pKa (HB+) 8.0

  17. 碱性 • 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0

  18. 酸性 • 3位酚羟基显弱酸性 • Ka 1.4×10-10， pKa 9.9

  19. 理化性质－还原性 • 含酚及氮杂环 • Morphine及其盐类易被氧化

  20. 氧化产物 • pH4最稳定，注射液pH3－5 • 充N2,加焦亚硫酸钠等抗氧剂

  21. 理化性质－鉴别反应 • 颜色反应，为各国药典的法定鉴别方法 • 与中性三氯化铁试液反应显蓝色 • 与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis反应） • 与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）

  22. 理化性质－鉴别反应 • 本品加入稀硫酸、碘酸钾，则碘被还原而析出（棕色），加氨水变黑色，可待因无此反应

  23. 理化性质－脱水反应 • 与盐酸或磷酸加热，经脱水，重排成阿扑吗啡 • 临床上用作催吐剂

  24. 阿朴吗啡的性质 • 具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 • 可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色 • 利用此性质可检查吗啡中有无阿朴吗啡

  25. 理化性质－与亚硝酸反应 • 与亚硝酸反应，生成喹尼特洛和2－亚硝基吗啡混和物，加氨水显红棕色，利用此反应可检查可待因中混入少量的吗啡

  26. 代谢 • 在肝脏，60%~70%的Morphine通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，后者被认为是Morphine产生镇痛作用的形式

  27. 代谢 • 代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡 • 去甲基吗啡的活性低、毒性大 • 20%以游离的形式自肾脏排出

  28. 临床应用 • 抑制剧烈疼痛或麻醉前给药 • 成瘾性及呼吸抑制

  29. Morphine的机制 • Morphine是、、三种受体亚型的激动剂 • 作用强度 •  >  > 

  30. 作用机制 • 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 • 阿片受体分为、、和σ四种亚型 • 不同受体兴奋产生各自的生物效应

  31. 吗啡结构改造后的药物 • 将3位羟基成醚得可待因Codeine

  32. 吗啡结构改造后的药物 • 海洛因Heroin

  33. 吗啡结构改造后的药物 • 氢吗啡酮Hydromorphone

  34. 吗啡结构改造后的药物 • 埃托啡Etorphine

  35. 埃托啡 • 动物中镇痛效力为吗啡的一千～一万倍，人体为200倍 • 用于大动物得捕捉 • 对阿片受体有高亲和力 • 阿片受体功能重要工具药物

  36. 吗啡结构改造后的药物 纳洛酮Naloxone

  37. 纳洛酮作用 • 阿片受体纯拮抗剂 • 拮抗作用的强度  >  > 

  38. 二、内源性镇痛物质及镇痛药的结构特征 • 1954年Beckitt和Casy首次提出体内存在吗啡受体，并设想其模式图像 • 1973年在动物体内找到吗啡受体 • 阿片受体化学本质研究 • 四个亚型、、和σ

  39. 内源性镇痛性物质 • 搞清楚阿片受体各亚型化学结构 • 各亚型受体作用机理的本质 • 寻找高效、长效、非成瘾性镇痛药 • 成瘾性--镇痛作用 • 吗啡为外源性物质，而其受体阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质

  40. 脑啡肽的发现 • 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins），均为五肽 • 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） • 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）

  41. 脑啡肽作用 • 在脑内分布与阿片受体分布相似 • 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 • 甲硫氨酸脑啡肽体内含量高，其活性为亮氨酸脑啡肽的5倍

  42. 内啡肽（Endorphins） • 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 • 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin,31肽）和α-内啡肽（ α- endorphin ，16肽） • 已发现与Morphine作用相似的肽类20多种

  43. 镇痛药结构特征 • ①分子中具有一平坦的芳环结构 • ②有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面 • ③含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部份在立体构型中，应突出的平面的前方

  44. 镇痛药的构象

  45. Morphine类似物的结构特征 • 平坦的芳环 • 碱性中心 • 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 • 烃基突出于平面的前方。

  46. 设想的吗啡受体图象 • 1954年Beckitt和Casy首次提出体内存在吗啡受体，并设想其模式图像（三点式）

  47. 三点结合假说的缺陷 • 埃托啡作用 • 激动剂与拮抗剂的作用

  48. 设想的吗啡受体图象

  49. 1967年Harris对三点式进行改进

  50. 部分激动作用的拮抗剂纳洛啡Nalorphine

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