Tratamento da Dislipidemia no Paciente com DM2

1. Tratamento da Dislipidemia no Paciente com DM2 Alexander Benchimol IEDE – PUC - RJ

2. Conflito de Interesse ABBOTT (BOARD E PESQUISA CLÍNICA) ABBOTT NUTRITION (BOARD) LIBBS (SPEAKER) MSD (SPEAKER) NOVO NORDISK (BOARD) SANOFI AVENTIS (SPEAKER E PESQUISA CLÍNICA) TORRENT(SPEAKER)

3. Resistência à insulina LDL-c pequena e densa Hiper- insulinemia Hipertri- gliceridemia HDL-c baixo Hipercoagu-labilidade Hipertensão Obesidade Diabetes Aterosclerose

4. Aterotrombose* é a principalCausa de Morte em todo o mundo**¹ AIDS 5% Morte Violenta 12% Doenças Respiratórias 14% Doenças Infecciosas 19% Câncer 24% Aterotrombose* 52% Mortalidade (%) 0 10 20 30 40 50 60 *Doença Cardiovascular, doença isquemica do coração e doença cerebrovascular **Região OMS (Africa, Americas, Europa, Leste Europeu, Sudeste da Ásia e Oeste do Pacífico) 1. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.

5. 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Nondiabetic Diabetic Nondiabetic Diabetic Type 2 Diabetes Increases CHD Morbidity and Mortality No previous MI Previous MI 45.0% * MI at 7 years follow-up (%) 20.2% 18.8% 3.5% *Mortality rates are not significantly different. P<.001 for diabetic vs nondiabetic. Haffner et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

6. QuantoMais Alto o Nível do Colesterol Maior a Taxa de Mortalidade 18 16 14 12 10 Taxa de mortalidade por 1000 homens 8 6 4 2 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Colesterol Total (mg/dL) MRFIT study. Martin et al. Lancet 1986; ii:933–936

7. HDL-C Baixo Aumenta o Risco de DAC mesmo quando o Colesterol Total é Normal (Framingham) 12.50 11.91 11.91 14 9.05 10.7 11.24 12 6.6 10 5.53 3.83 6.56 Incidência de DAC em 14 anos 8 4.85 6 4.67  260 2.06 4.15 3.77 4 2.78 230–259 2 200–229 Total-C (mg/dL) 0 < 200 < 40 40–49 50–59  60 HDL-C (mg/dL) Risk of CHD by HDL-C and Total-C levels; aged 48–83 y Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835–2838

10. Estratégias no TTO da dislipidemia no DM2 • Primary Strategy - Lower LDL cholesterol • Secondary Strategy - Raise HDL cholesterol - Lower triglycerides • Other Approaches - Non-HDL cholesterol - ApoB - Remnants Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2000;23(suppl 1):S57-S60; Chait A, Brunzell JD. Diabetes Mellitus. A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia: Lippincott Raven, 1996;772-779; European Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med. 1999;16:716-730.

11. “The Lower, the Better” 3.7 1 2.9 RelativeRiskfor CHD (Log Scale) 2.2 1.7 1.3 1.0 0 40 70 100 130 160 190 LDL-C (mg/dL) Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

12. Tratamento Farmacológico: Estatinas • Inibem a síntese do colesterol, receptores de LDL • Efeitos benéficos nos parâmetros lipídicos • C-LDL  18%-55% • C-HDL  5%-15% • TG  7%-30% • Redução relativa de 24% a 40% dos eventos coronarianos • Efeitos adversos : miopatia,  enzimas hepáticas e CK Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486.

13. Efeitos potenciais das estatinas ao longo do tempo Estabilização das placas vulneráveis Redução de LDL-C* Redução da inflamação Restauração da função endotelial Redução dos episódios isquêmicos Redução de eventos cardíacos* Dias Anos * Time course established

14. Redução do risco relativo de morte por DAC/eventos coronarianosPrevenção Primária ou Secundária com vastatinas AFCAPS/ TexCAPS+ 4S HPS TNT WOSCOPS CARE LIPID 0 –10 –20 REDUÇÃO RELATIVA DO RISCO (%) –20% –22% -24% –24% –30 –28% –40 –37% –42% –50 PREVENÇÃO PRIMÁRIA PREVENÇÃO SECUNDÁRIA Estudos independentes, não comparativos, com populações diferentes de pacientes AFCAP/TEXCAPS= Air Force/texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS= West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE= Cholesterol and Recurrent Events; 4S= Scandinavian Simvastatin Survival Study; LIPID= Long-term Intervation with Pravastatin in Ischemic Disease; TNT= Treating to New Targets. +Principais eventos coronarianos; morte relacionada à DAC em todos os outros estudos. Adaptado de Downs JR et al JAMA 1998;279(20):1615–1622; Sheperd J et al N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009; 4S study group LANCET 1994;344:1383–1389; LIPID study group N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357; LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1-11.

15. CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses Baseline LDL-C,mg/dl(mmol/L) LDL-CLowering Study Drug No. Primary Prevention AFCAPS/TexCAPS Secondary Prevention CARE 4S LIPID Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin 239 586 202 782 150 (3.9) 136 (3.6) 186 (4.8) 150* (3.9) 25% 28% 36% 25%* *Values for overall group Adapted from Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357.

16. CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses (cont’d) CHD RiskReduction(overall) CHD RiskReduction(diabetes) Drug No. Study 43% 25% (p=0.05) 55% (p=0.002) 19% 42% (p=0.001) Primary Prevention AFCAPS/TexCAPS Secondary Prevention CARE 4S LIPID 4S-Extended Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin Simvastatin 239 586 202 782 483 37% 23% 32% 25% 32% Adapted from Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.

17. 4S: Effect of Statin Therapy on Hospital Stay 55%(p<0.001) 28%(p<0.001) 38%(p=0.005) Bed Days (per 100 Pts) Simvastatin Placebo Simvastatin Placebo Simvastatin Placebo Normal fastingglucose Impaired fastingglucose Diabetesmellitus Adapted from Herman WH et al. DiabetesCare 1999;22:1771-1778.

18. Objetivo do estudo CARDS • Avaliar a eficácia e segurançadaatorvastatina 10mg administrada 1x/dia vs. placebo, naprevençãoprimáriadadoença cardiovascular (DAC e acidente vascular cerebral) empacientes com diabetes tipo 2, semaumentonosníveis de colesterol.

19. Primários Tempo a partir da randomização até a primeira ocorrência de: • Evento coronariano importante (IM fatal ou não fatal, outra morte por DCV) • IM silencioso • AVC • Parada cardíaca com reanimação • Procedimento de revascularização coronariana • Angina instável Secundários Tempo a partir da randomização até a primeira ocorrência de um endpoint clínico primário ou secundário (isto é, morte, angina, ataque isquêmico transitório não fatal, doença vascular periférica e outros eventos cardiovasculares não fatais). Tempo a partir da randomização até a morte por qualquer causa (mortalidade por todas as causas). Lípides e lipoproteínas. Endpoints CARDS Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.

20. Riscocumulativopara o endpoint primário Redução do risco relativo de 37% (IC de 95%: 17 - 52) 15 P=0,001 Placebo 127 eventos 10 Risco Cumulativo (%) Atorvastatina 83 eventos 5 0 0 1 2 3 4 4,75 Anos Placebo 1410 1351 1306 1022 651 305 1428 1392 1361 1074 694 328 Atorvastatina

21. Resinas • Mecanismo: liga-se com os ácidos biliares, interrompendo a circulação entero-hepática do colesterol, diminuindo a concentração hepática de colesterol e o aumentando a atividade do receptor de LDL. • PrincipaisAgentes: colestiramina (Questran), colestipol, coleveselan

22. Resinas SEQUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES -  CT e LDL (até 30%), pode  TG (10-20%)  HDL (até 8%) - Indicados para tto de hipercolesterolemia em crianças e mulheres em idade fértil sem método contraceptivo ou gestantes - EC: obstipação intestinal, náuseas, meteorismo, dor abdominal, esteatorréia,  vitaminas lipossolúveis

23. Inibidores seletivos da absorção do colesterol: Ezetimiba • Mecanismo de ação e seletividade • Bloqueia a absorção do colesterol na borda em escova intestinal • Sem efeito na absorção das vitaminas lipossolúveis • Farmacologia • Localização na parede intestinal • Circulação êntero-hepática • Mínima exposição sistêmica • Experiência clínica e papel no manejo • Monoterapia • Combinação

24. Ezetimiba e LDL-C Plasmático: Dose-Resposta Ezetimiba 0,25 mg (n=47) Ezetimiba 1 mg (n=49) Ezetimiba 5 mg (n=49) Ezetimiba 10 mg (n=46) Placebo (n=52) 5 0 –5 Alteração % média no LDL-C + –10 + –15 + + –20 2 4 6 8 10 12 Endpoint (±EPM) Período basal Tempo (semanas) EPM= erro-padrão da média +p<0,01 vs. placebo . Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230

25. Risco de DAC de acordo com os níveis de HDLProspective Cardiovascular Münster Study 120 110 186 eventos em 4,407 homens (entre 40-65 anos) Incidência por 1000 (em 6 anos) 30 21 0 < 35 35–55 > 55 HDL-C (mg/dL) Assmann G, ed. Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease. Munich: MMV Medizin Verlag, 1993

26. Incidência de DAC de Acordo com os Níveis de HDL em Diversos Trials Incidência de DAC Mulheres Homens 0 -2 -4 % de redução de risco para cada incremento de 1 mg/dL no HDL -6 -8 -10 FHS LRCF CPPT MRFIT LRCF FHS 95% confidence intervals (CIs) for adjusted proportional hazards regression coefficients. FHS = Framingham Heart Study; LRCF = Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study; CPPT = Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial; MRFIT = Multiple Risk Factor Intervention Trial Gordon DJ et al. Circulation 1989;79:8–15

27. Funções Potencialmente Anti-Aterogênicas da HDL • Promoção do efluxo de colesterol (transposte reverso) • Propriedades anti-oxidantes • Propriedades anti-trombóticas • Propriedades Anti-inflammatórias Barter P. The Future Forum Conference

28. Efeitos de Drogas nos Níveis de HDL Ácido Nicotínico  15–35% Fibratos  10–15% Estatinas 5–10% Ezetimibe 0–5% Belalcazar LM et al. Progress in Cardiovascular Disease 1998;41:151-174.

29. LDL ÁcidoNicotínico: Mecanismo de Ação Mobilização de AGL Apo B VLDL sérico resulta em redução da lipólise a LDL-C VLDL VLDL Síntese de TG Secreção de VLDL LDL Hepatócito Circulação HDL A niacina diminui a remoção do HDL -

30. Ácido Nicotínico: Metabolismo ÁCIDO NICOTÍNICO Liberação Intermediária Liberação Rápida Liberação Prolongada 50% cada via Conjugação Oxidação HEPATOXICIDADE FLUSHING

31. Eficáciada Niacina de liberaçãoIntermediária HDL-c 30 29.5% 30% 20 26% 22% 15% 10 10% 0 –3% –9% Alteração dos valores basais –14% -10 –17% –12% –5% –21% –22% –17% LDL-c -20 –11% –24% Lp(a) -30 –28% –30% –26% –35% -40 –44% TG –39% -50 500mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg 3000 mg Goldberg A et al. Am J Cardiol 2000;85:1100-1105

32. O QUE DIZEM AS SOCIEDADES? O OH N “Entre os agentes modificadores dos lipídios, o ácido nicotínico parece ser o mais eficaz para alterar favoravelmente todas as anormalidades lipoproteicas associadas à dislipidemia aterogênica.” Programa Nacional de Educação sobre o ColesterolRelatório do Painel III – Tratamento de Adultos Expert Panel. Circulation 2002;106:3143-421

33. O QUE DIZEM AS SOCIEDADES? “Ácido nicotínico não é apenas o agente mais potente em aumentar o HDL-C, mas também é efetivo em reduzir componentes lipídicos aterogênicos-chave como: triglicérides, VLDL-C, LDL-C e lipoproteína (a) .” “O ácido nicotínico torna-se estratégico na dislipidemia aterogência da Síndrome Metabólica e do Diabetes Tipo 2, seja em monoterapia ou em associação a estatina.” Position Paper – European Consensus Panel on HDL-C Cur Med Res Opin 2004; 20(8):1253-1268

34. O QUE DIZEM AS SOCIEDADES? “Um dos agentes de escolha para combinação com estatina é o ácido nicotínico por existirem evidências de redução no risco cardiovascular com seu uso, tanto em monoterapia quanto em terapia combinada.” “´´Ácido nicotínico não promove elevação significativa de HbA1c.” Consensus statement from American Diabetes Association e American College of Cardiology Foundation Diabetes Care 2008;31:811-822

35. Niacina e proteção cardiovascular Tratamento(s) Ácido nicotínico Ácido nicotínico+ clofibrato Estudo Coronary DrugProject (CDP) 1,2 Stockholm Ischaemic HeartDisease study(IHD) 3 Dur. 5 anos 15 anos 5 anos Resultados IM não fatal 27% Derrame/TIA 24% Mortalidade total 11% Mortalidade total 26% 1. CDP Research Group. JAMA 1975;231:360-812. Canner PL et al for the CDP Research Group. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-553. Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223:405-18

36. Niacina e proteção cardiovascular: regressão das lesõesateroscleróticas Estudo CLAS1,2 FATS3 UCSF-SCOR4 HATS5 Tratamento(s) Ácido nicotínico + colestipol vs. placebo Ácido nicotinico + colestipolou lovastatina + colestipolvs. controle Nicotinic acid + colestipollovastatin + colestipol vs. cuidados usuais Ácido nicotínico + sinvastatina ± vitaminas antioxidantes vs. placebo Dur. 2-4anos 2-5anos 2anos 3anos Resultados Não-progressão:52% drogas vs. 15% placeboRegressão: 15% drogas Não-progressão:39% ácido nicotínico/colestipol32% lovastatina/colestipol Regressão:33% droga vs. 13% cuidados usuais Regressão vs. progressão:-0.4% ácido nicotínico +sinvastatina vs. +3.9% placebo 1. Blankenhorn DH et al. JAMA 1987;19;257:3233-40; 2. Cashin-Hemphill L et al. JAMA 1990;264:3013-7; 3. Brown G et al. NEJM 1990;323:1289-98;4. Kane JP et al. JAMA 1990;264:3007-12; 5. Brown BG et al NEJM 2001;345:1583-92.

37. FIBRATOS -  síntese hepática de VLDL,  lipólise de VLDL e a remoção de seus remanescentes por  atividade da LLP -  TG e VLDL (até 60%),  CT e LDL (até 20%) e  HDL (até 20%) - Escolha nas hipertrigliceridemias e nas hiperlipidemias mistas quando TG muito elevados - EC: sintomas TGI, tontura, cefaléia, insônia, colestase,  da libido, mialgia e miosite,  de TGO, TGP, CK e creatinina

38. CHD Prevention Trials with Fibrates in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses BaselineLDL-C,mg/dl(mmol/L) DrugDose LDL-CLowering CHDReduction Study No. Primary Prevention HelsinkiHeart Study Secondary Prevention VA-HIT Gemfibrozil(1200 mg/d) Gemfibrozil(1200 mg/d) 135 627 203(5.2) 112(2.9) 6% – 68%NS 24% p=0.05 Adapted from Koskinen P et al. Diabetes Care 1992;15:820-825; Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.

39. FIELD 9795 pacientes, Idade 50-75 anos, diabetes tipo 2 diagnosticado após os 35 anos, sem indicação clara de terapia com hipolipemiante no baseline (Colesterol Total 116-251 mg/dL, + Colesterol Total/HDL ≥4.0 ou Triglicéries >88.6 mg/dL Fenofibrate (200 mg dia) n=4895 Placebo N=4900 • Endpoints: • Primario – Morte CV e IAM não-fatal após 5 anos • Secondary – Composite of total CV events, CV mortality, total mortality, stroke, coronary revascularization and all revascularization at 5 year follow-up FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

40. FIELD: Desfecho Primário Morte CV e IAM não fatal após 5 anos (% em cada grupo) p=0.16 • O desfechoprimário • nãofoidiferente entre • o grupotratado com • fenofibrato e o grupo • placebo FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

41. FIELD: Secondary Endpoint Componentes Individuais de Endpoint Secundário P=0.001 P=0.003 • O Percentual de • revascularização • Coronária e todas as • revascularizaçõesfoi • significativamentemenor • no grupofenofibrato FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

42. Associar para atingir as metas !!

43. Porque os pacientes que aderem ao tratamento não atingem as metas ? –6% –6% –6% 20 mg 40 mg 80 mg Estatina 10 mg 10 20 30 40 50 60 0 % redução do LDL-C Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16.

44. Estatina + Fibrato • O risco de miopatia e rabdomiólise é potencializado nas seguintes situações: - Altas doses de estatinas - Insuficiência Renal (Cr > 2.0) - Medicações Concomitantes: Itraconazol, Ketoconazol Ciclosporina A Eritromicina - Idade > 70 anos • Preferir fenofibrato

45. Passos para minimizar os efeitos da interação Estatinas + Fibratos • Monoterapia com estatinasparametas de colesterolnão- • HDL • Uso de niacinaouezetemibaaoinvés de fibratos • Manter doses baixas de estatinas e fibratos • Dose de fibratopelamanhã e de estatina à noite • Evitar (ouusar com cautela) a combinaçãoempacientes • com insuficiêncai renal • Assegurarquenãoexistamoutrasinterações • Ensinar o paciente a reconhecersintomasmusculares • Descontinuar o tratamento se sintomasmusculares e CK 10 x acima do limite superior danormalidade

46. SANDS(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)(JAMA 2008;299:1678-89) • 499 homens e mulheres • com diabetes, sem doença arterial coronariana (DAC) • 40 anos de idade • PAS>130, LDL>100 Metas agressivas LDL-C <70; PAS <115 Col não-HDL-C <100 N=252 Metas convencionais LDL-C <100; PAS <130 Col não-HDL <130 N=247 Avaliação com ECO carotídeo e cardíaco no período basal, aos 18 meses e após 3 anos de intervenção Desfecho primário—alteração na EIMc

47. Métodos • Participantes nos dois grupos avaliados a cada 3 meses • Algoritmo para os lípides: • Todos os pacientes receberam sinvastatina e quando a meta de LDL-C não fosse alcançada, a ezetimiba foi adicionada (o que ocorreu em 1/3 dos pacientes do grupo agressivo); • Para o colesterol HDL foi associado fenofibrato ou niacina a fim de se atingir as metas.

48. Alterações Médias nos Lípides mg/dL

50. L D L -C H D L -C T G Baseline 88 mg/dL 40 mg/dL 170 mg/dL ARBITER 2 • Estudo duplo-cego. • Avaliar a variação da espessura íntima-média de carótida (EIMC) • através de USG em 167 pacientes. • Pacientes com DAC estabelecida com LDL abaixo de 100mg/dl • (diabetes mellitus 28% & síndrome metabólica 50%). • Randomizados para NLI 1 g/d ou placebo (ambos os grupos com • uso de estatina). • 12 meses de follow-up. Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-7