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第七章　芳香胺类药物的分析

第七章　芳香胺类药物的分析. 芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。. 芳胺类: 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类. 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上. 苯乙胺类、苯丙胺类药物. 1． 结构特点：. 第一节 芳胺类药物的分析 一、对氨基苯甲酸酯类. 具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨基。. 代表药物有：. 盐酸普鲁卡因. 苯佐卡因. 盐酸丁卡因. ① 芳伯氨基特性 具有芳伯氨基，可发生重氮化 — 偶合反应；可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。. 2． 性质：. ② 水解特性

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第七章　芳香胺类药物的分析

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  1. 第七章　芳香胺类药物的分析

  2. 芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。 芳胺类: 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上 苯乙胺类、苯丙胺类药物

  3. 1．结构特点： 第一节 芳胺类药物的分析 一、对氨基苯甲酸酯类 具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨基。

  4. 代表药物有： 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因

  5. ①芳伯氨基特性 具有芳伯氨基，可发生重氮化—偶合反应；可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。 2．性质： ②水解特性 具有酯键，易发生水解。水解的快慢受光线、温度或碱性条件影响。

  6. ③弱碱性 脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性；可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；可在非水溶剂中被滴定 ④   紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收 ⑤红外吸收

  7. 二、酰胺类 1.结构特点： 苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位 或对位有取代基。

  8. 代表药物有： 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因

  9. ①水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构—共性。 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。 2．性质： 利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）

  10. ③  与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基，可与FeCl3作用呈色。 ② 水解产物易酯化：酯键或酰胺键易水解 ④ 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。

  11. 三、鉴别反应 1、重氮化-偶合反应 具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应，再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。

  12. 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普 鲁卡因胺 间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。

  13. 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀。

  14. 2、三氯化铁反应 具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用显蓝紫色。 3、与重金属离子的反应 具有烃胺侧链，与生物碱沉淀试剂反应. 根据沉淀颜色或测定沉淀熔点进行鉴别。

  15. (1)．与铜离子的反应 (2)．与钴盐反应

  16. 具有芳酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟 酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。 （3）羟肟酸铁的反应 具有酰胺结构的药物 羟肟酸 羟肟酸铁

  17. （4）与汞离子反应

  18. 4、水解产物反应 盐酸普鲁卡因 + NaOH 普鲁卡因   油状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色） 对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色） 盐酸普鲁卡因的鉴别

  19. 苯佐卡因的水解反应

  20. 5、制备衍生物测熔点 盐酸利多卡因 ChP（2005） [鉴别] 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融时同时分解。 盐酸布比卡因 ChP（2005） 三硝基苯酚衍生物

  21. 利多卡因和布比卡因

  22. 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因 ChP（2005） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。

  23. 6、UV 盐酸布比卡因 ChP（2005） [鉴别] （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53－0.58与0.43－0.48。

  24. 7、红外吸收光谱法 利用化合物结构中特殊基团的振动和转动等红外活性振动产生的红外吸收峰对药物进行鉴别的方法。要求能够对IR图中的cm-1（σ）进行正确的归属。

  25. 四、特殊杂质检查 1、对乙酰氨基酚杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺） 、对氨基酚等特殊杂质。

  26. 对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。

  27. (1)．乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。 生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。 中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。

  28. 副反应副副反应 （2）有关物质（对氯乙酰苯胺） 副反应 对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。

  29. TLC法 ①样品液 ②对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ③分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）

  30. ④ 点样量 样品液：200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l ⑥   限量: ⑤判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。

  31. (3)．对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。

  32. 四、含量测定 （一）亚硝酸钠滴定法 1.  原理 具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算出含量。潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定。

  33. 2.操作中的主要条件 ＊重氮化反应属于分子反应 ＊滴定液NaNO2及反应生成的重氮盐都不稳定 ＊反应速度受多种因素影响

  34. （1）．加入溴化钾加快反应速度 重氮化反应机制： 第一步反应速度比较慢，而后两步反应速度则比较快。

  35. 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速度加快。等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速度加快。 a. 当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如 吸电基通过诱导效应使氨基 上电子云密度降低，从而碱 性降低，游离芳伯胺浓度增 大，所以反应速度就快。

  36. b.当在苯环上有供电基时，则使反应速度降低。如 等。 供电基能使氨基碱性增强，这样氨基成盐的机会就增大，游离芳伯胺的浓度就减小，所以反应速度就慢。

  37. （2）．反应速度与酸及酸度的关系 a.酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4 K1比K2大300倍

  38. 用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。 但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反应速度，需加入KBr（催化剂）。 产生HBr与HNO2反应，可生成大 量NOBr，加快反应速度。

  39. b.盐酸的用量 理论上: 芳胺∶盐酸＝1∶1mol 实际上: 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol • 原因： ＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。

  40. 如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定结果。如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定结果。 如盐酸量增加，则反应向左进行。 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨的量减小（成盐），而影响重氮化反应速度，使反应速度减慢。

  41. （3）反应速度与滴定时温度的关系 一般，温度升高反应速度加快。但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，温度升高重氮盐分解速度也加快。另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容易分解逸失，而影响测定结果。所以，重氮化反应应在低温条件下进行。

  42. 中国药典规定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下 进行滴定。在滴定时一边搅拌一边加入大部分标准溶液。 标准溶液在液面下加入，可避免HNO2挥发。 到近终点时把滴定管提出液面，用水冲洗后再继续滴定至终点。

  43. （4）反应速度与滴定速度的关系 重氮化反应属分子反应，反应速度比较慢，滴定速度不能过快。 尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应速度就更慢了。 所以，每加一滴标准液后，要搅拌1~5分钟后再判断终点。

  44. + R1 R2 V VV G 3. 指示终点的方法 (1) 用停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流 HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示剂法 用KI-淀粉指示剂 指示终点的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O

  45. （二）非水溶液滴定法脂烃胺侧链，具弱碱性 （三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4％氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。

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