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Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009

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  1. Lezione Corso di OncologiaUniversità Vita e Salute30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma e Tumori Solidi, Istituto Scientifico Universitario Fondazione San Raffaele, MIlano

  2. Il cancro è una malattia genetica …..ma il lavoro lo fanno le proteine

  3. DNA mRNA mRNA 46 Proteine Cromosomi cellula tumorale

  4. TERAPIE TARGET Immune System Activation (T, NK, NKT cells, Mabs) Antireceptor Antibodies Tumor Cell Kinase Inhibitors Nucleus Angiogenesis Inhibitors Hormone Agonists/ Antagonists

  5. New targets in cancer including normal, stromal cells Endothelial Cell Cancer Cell Growth Factors Nutrients VEGFR PDGFR-b PI3K mTOR Akt Protein Synthesis mTOR Tumor Cell Growth & Proliferation Bioenergetics Vascular Cell Growth Angiogenic Factors Vascular Pericyte

  6. mTOR Mutations in Cancer mTOR Coordinates Cancer Cell Growth Blood Vessel Nutrient Availability Production of Transporters IncreasedNutrient Uptake Secretion of Angiogenic Growth Factors GlucoseTransporter Amino AcidTransporter M G1 G2 Cancer Cell Cancer Cell Growth S

  7. TERAPIE TARGET • BLOCCARE IL SINGOLO TARGET? • BLOCCARE IL CIRCUITO

  8. La cascata di segnali intracellulari LPA,thrombinET, etc. TGFa(1) EGF(1) Epiregulin(1,4) b-cellulin(1) HB-EGF(1,4) Amphi-regulin(1) NRG1(3,4) NRG2(4) NRG3(4) NRG4(4) Cytokines Ligands a b a b Inputlayer 2 2 2 2 4 1 4 3 4 4 1 1 2 3 4 1 3 3 3 1 Receptordimers Src Jak Adaptorsand enzymes Cbl Shc Crk Ras-GDP PLCg Grb7 PI3K Vav Grb2 Shp2 Nck GAP Sos Rac Ras-GTP Signal-processinglayer RAF PAK Akt Cascades Abl MEK JNKK S6K PKC Bad JNK MAPK Jun Transcriptionfactors Fos Sp1 Myc Egr1 Stat Elk Outputlayer Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37

  9. Circuiti complessi hanno più interruttori che richiedono una strategia multitarget

  10. Vie multiple di trasmissione del segnale rendono difficile il blocco della crescita cellulare o l’eliminazione delle cellule neoplastiche.

  11. I Recettori per EGF • Iperattivi nei tumori per eccesso di stimoli recettoriali o per mutazione • Una volta fosforilati innescano: • La cascata metabolica Ras-Raf-MAPK(Mitogen Activated Protein Kinase pathway), • La cascata metabolica, PI3K (Phosphatidyl Inositol 3 Kinase)-Akt (Protein Kinase B), • La via metabolica PLC- e PKC porta all’attivazione di Proteina kinasi-C (PKC),

  12. STRATEGIE ANTI-RECETTORE EGF EGF • The concept • targeted therapy for a broad range of common solid tumors • Clinical trials • proof of concept • well tolerated therapy • tumor responses in several tumor types • The promise • improved outcomes in the treatment of common solid tumors R R EGFR MAb Tumor cell membrane Small mol K K K Tumor response Metastasis Invasion Inibition of apoptosis Angiogenesis Proliferation

  13. 1. ANTICORPI MONOCLONALI • Anti-antigeni di superficie • Rituximab; Linfociti T, NK • Anti recettore EGF • Cetuximab (anti-HER1) • Trastuzumab (anti-HER2) • Pertuzumab (anti-dimerizzazione) • Anti fattori angiogenici • Bevacizumab (anti-VEGF)

  14. RITUXIMAB Immunoglobulina, con alta affinità per CD20 CD20 è un antigene di superficie, coinvolto nella regolazione della crescita delle cellule B L’Ag CD20 è ristretto ai precursori delle cellule B e alle B cellule mature, ma viene perso quando le cellule B si differenziano in plasmacellule Ab secernenti. CD20 è espresso in oltre il 95% delle cellule maligne dei LNH di tipo B.

  15. RITUXIMAB • Rituximab (R) è attivo nei LNH a basso grado, follicolari, e in quelli ad alto grado, sia come agente singolo, sia in associazione alla chemioterapia. • In monoterapia induce risposte fino al 50% nei LNH indolenti recidivati e fino al 30% nei LNH aggressivi recidivati. • Le percentuali di risposta sono più alte (> 70%) se il farmaco viene usato in pazienti non pretrattati.

  16. CETUXIMAB • Blocca i siti di legame extra-cellulare di EGFR (HER1) • Primi studi: 1983-84. Primi dati clinici: 1996-98 • Attività additiva/sinergica con la Radioterapia • Attività additiva/sinergica con la Chemioterapia (Platino, Doxorubicina, Gemcitabina, CPT-11) • Registrato per i tumori del colon retto e del capo-collo

  17. Cetuximab + RT nei tumori testa/collo: aumenta controllo locale, PFS e OS Bonner JA et al NEJM 2006;354:567-578

  18. Cetuximab + cisplatino nei tumori testa/collo recidivati o metastatici Per la prima volta in 25 anni, dalla comparsa dell’uso del cisplatino, si ottiene un aumento della sopravvivenza, Vermorken JB, ASCO 2007:abs.6013

  19. 1147 Pazienti Resistenti a Irinotecan Cetuximab nel carcinoma del colon

  20. Cetuximab nel ca. colon retto

  21. CETUXIMAB nei carcinomi del colon retto e testa/collo • Molto attivo anche in paziente chemio-resistenti • Sinergico con la chemioterapia e la radioterapia • Non aumenta le complicanze chirurgiche • Ben tollerato: diarrea e rash cutaneo acneiforme come tossicità principali

  22. TRASTUZUMABnel carcinoma mammario(Herceptin) • Anticorpo monoclonale “umanizzato” • Diretto contro HER2/neu • Approvato dalla FDA nel 1998

  23. Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel Slamon NEJM 2001

  24. Carcinoma della mammella: Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel *Duration of response Marty M et al, JCO 2005

  25. Tassi di risposte obbiettive nel carcinoma della mammella Herceptin Taxanes Antracyclines Pre-Antracyclines 1970 1980 1990 2000 Mean values fron pooled studies

  26. Disease-Free Survival (Censored) Overall Survival (Censored) 100 100 80 80 60 60 Patients Alive (%) Patients (%) 1 yeartrastuzumab 1 yeartrastuzumab 40 40 Observation Observation 20 20 3-year OS: 92.4% vs 89.2% 3-year DFS: 80.6% vs 74.0% HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P<0.0051) HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P<0.0001) 0 0 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Months From Randomization Months From Randomization 1703 1127 140 1703 1190 146 1698 930 114 1698 1042 126 HERA: Trastuzumab in HER2+ Early Breast Cancer (cont’d) I. Smith. ASCO, 2006.

  27. Trastuzumab nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2+ (HERA trial) • DFS a 3 anni (1a T vs O) • ITT: Hazard Ratio 0.64, P<0.0001 • OS a 3 anni (1a T vs O) • ITT: HR 0.66, P=0.015 • Principale tossicità:cardiotossicità • Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab) Smith I. ASCO, 2006.

  28. Trastuzumab: conclusioni Trastuzumab rappresenta attualmente la terapia standard, sia in fase avanzata che adiuvante,peril trattamento della pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2+ determinata con Immunoistochimica (3+) o con positività di fluorescence in situ hybridization (FISH).

  29. Terapia anti-vascolare

  30. Vascular Endotelial Growth Factor: elemento chiave dell’angiogenesi PDGF Hypoxia IGF-1 EGF IL-8 Binding and activation of VEGF receptor VEGF release bFGF COX-2 Nitric oxide Oncogenes P– – P – P P– Survival Proliferation Migration Permeability ANGIOGENESIS VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor

  31. BEVACIZUMAB Anticorpo monoclonale con elevata affinità per VEGF-A. • Inibizione diretta di VEGF-A • Previene l’interazione di VEGF-A con i recettori VEGFR1 e VEGFR2 sulla superficie delle cellule endoteliali, inibendo così la neo-angiogenesi.

  32. Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di prima linea nel carcinoma del colon retto Median OS 15.6 vs 20.3 months HR=0.66 p<0.001 Median PFS6.2 vs 10.6 monthsHR=0.54 p<0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 IFL + Avastin (n=402) IFL + placebo (n=411) IFL + Avastin (n=402) IFL + placebo (n=411) PFS estimate Survival estimate 6.2 10.6 15.6 20.3 0 10 20 30 0 10 20 30 40 Months Months Aumento significativo del tempo a progressione e della sopravvivenza *Inibitore di topoisomeasi Hurwitz, et al. NEJM 2004

  33. Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab Patients with previously untreated, unresectable metastatic CRC (n=1,953) 1st-line Avastin + CTx 1st progression (n=1,445) No treatment (n=253) No Avastin post PD (n=531) Avastinpost PD (n=642) 932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff) Median follow-up time 19.6 months Grothey, et al. ASCO 2007

  34. Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab Post-progression therapy 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Avastin post PD (n=642) No Avastin post PD (n=531) No treatment (n=253) Survival estimate Post-progressionAvastinHR=0.48 (0.41–0.57) p<0.001 12.6 19.9 31.8 0 5 10 15 20 25 30 35 Months NB: studio retrospettivo osservazionale Grothey, et al. ASCO 2007

  35. Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Fase III) 6.7 13.3 Avastin + paclitaxel (n=368) 99%increase in median PFS Paclitaxel (n=354) 100 HR=0.48; p<0.0001 15 10 5 0 80 60 Median PFS (months) Progression-free survival estimate 40 Paclitaxel Avastin +paclitaxel 20 0 0 10 20 30 40 Time (months) Raddoppio del tempo di progressione EMEA Avastin Report, 2007

  36. Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Phase III trial) Complete response Partial response 36.2 19.8% p<0.0001 16.4 Overall response rate (%) Paclitaxel(n=268) Avastin + paclitaxel(n=246) Raddoppio del tasso di risposta EMEA Avastin Report, 2007

  37. Bevacizumab nel carcinoma del polmone (PFS) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 CP + Bevacizumab CP HR=0.66 (0.57–0.77) p<0.001 Probability 4.5 6.2 0 6 12 18 24 30 Time (months) Sandler, et al. NEJM 2006 “En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso”

  38. Tossicità di Bevacizumab in associazione alla chemioterapia • Less frequently reported events: • congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy • arterial thromboembolism (ATE) • venous thromboembolism (VTE) • wound-healing complications • gastrointestinal perforations • Commonly reported events: • hypertension • proteinuria • bleeding/haemorrhage • Typical chemotherapy-associated side effects: • Neuropathy,neutropenia,fatigue

  39. Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico Escudier B. ASCO 2007 abs.3

  40. Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico • significativo aumento, delle Risposte obbiettive e della PFS • Solo in pazienti a rischio basso o intermedio, non in quelli ad alto rischio • Con un trend all’aumento della sopravvivenza • ben tollerato: non tossicità diverse da quelle attese con IFN e bevacizumab da soli • manca il braccio con bevacizumab da solo Escudier B ASCO 2007 abs.3 Bukowski RJ, ASCO 2007 Plenary S.

  41. EGFR signaling in tumor development EGF • The concept • targeted therapy for a broad range of common solid tumors • Clinical trials • proof of concept • well tolerated therapy • tumor responses in several tumor types • The promise • improved outcomes in the treatment of common solid tumors R R EGFR T cell Mb. Small mol. K K K Tumor response metastasis invasion Inibition of apoptosis angiogenesis proliferation

  42. 2. INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEL SEGNALE (SMALL MOLECULES) • Gefitinib (IRESSA) • Erlotinib (TARCEVA) • Imatinib (GLIVEC) • Sunitinib (SUTENT) • Sorafenib (NEXAVAR)

  43. STUDI IDEAL 1 e IDEAL 2 (IressaDose Evaluation in Advanced Lung cancer) FASE II RANDOMIZZATI Ideal 1* Ideal 2** (Oct/2000 - Jan/2001) (Nov/2000 - Apr/2001) 250 mg/die 500 mg/die 250 mg/die 500 mg/die N° Pazienti 210 216 % di paz. > 1 linea CT 44 100 Tasso di Risposta (%) 18.4 19 12 9 Controllo di malattia (risposte + stabilità) (%) 54.4 51.4 42 36 Sopravv. mediana (mesi) 7.6 8 7 6 Progr. Free Surv. (mesi) 2.7 2.8 - - Miglioramento sintomi (%) 40.3 37 43 35 * JCO 2003: 21: 2237-2246 ** JAMA 2003; 290:2149-2158

  44. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC 731 stage IIIB-IV NSCLC Nov/01 – Feb/03 ERLOTINIB * 150 mg daily Stratified by: Centre PS, 0/1 vs 2/3 Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD) Prior regimens, (1 vs 2) Prior platinum, /Yes vs no) R A N D O M Placebo “150 mg” daily * 2:1Randomization 1° endpoint: Survival 2° endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L.

  45. A randomized placebo-controlled trial of Erlotinib in patients with advanced NSCLC

  46. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC

  47. IMATINIB (Glivec) nella leucemia mieloide cronica (LMC) • Prima identificazione nel1990 • Sintesi nel 1992: • Inibizione selettiva di alcune Tirosina-Kinasi (BCR-ABL, KIT, PDGFR) • Dimostrazione di attività in vivo nel 1996 • (topi BCR-ABL transgenici) • Primo pazienteconLMC trattato: 1998 • Approvazione FDA nella LMC nel 2001

  48. IMATINIB NELLA LMC 532 PAZ RESISTENTI AD INTERFERONE • RISPOSTE OBIETTIVE: >90% • REMISSIONI COMPLETE: 28% (citogenetica) • PROGRESSIONI: 3% • VIVI AD 1 ANNO: 73% Risultati notevoli B. Druker, ASCO 2001 Ed. Book: 419

  49. IMATINIB nei Tumori Stromali GastroIntestinali (GIST) • 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST • 2001: pubblicazione su NEJM del primo pz. con GIST, trattato con Glivec • 2001: NIH GIST Workshop • Febbraio 2002: approvazione FDA di Glivec per trattamento dei GIST