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Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel. Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel. Pathophysiologie der Depression Überblick.

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Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger

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Presentation Transcript

  1. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel

  2. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der DepressionÜberblick • Einleitung • Aminerge Hypothese • Neuroanatomie & Neuroimaging • Neuroendokrinologie • Neurogenese • Genetik • Zusammenfassung

  3. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Einleitung Diagnostik: DSM-IV und ICD-10 Querschnitt Längsschnitt Symptome Verlauf „Klinische Phänotypen“ Syndrom Diagnose

  4. Symptome der Depression Hauptsymptome 1. Gedrückte Stimmung 2. Interessen-/Freudlosigkeit 3. Antriebsstörung Weitere Symptome 1. Gestörtes Selbstwertgefühl 2. Denk-/Konzentrationsstörung 3. Suizidalität 4. Gestörte Psychomotorik 5. Schlafstörungen 6. Appetitstörungen Dauer Mindestens 2 Wochen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Problem Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie Biomarker Objektiv messbarer Indikator für normale bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische Intervention ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994 Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001

  5. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Aminerge Hypothese der Depression (1)

  6. Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen Präsynaptischer Alpha 2-Autorezeptor Postsynaptscher Alpha 2- Hetero-Rezeptor Hem-mung von 5-HT Alpha 1-Rezeptor Alpha 2-Antagonist 5-HT NA Stimulierung von 5-HT Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:254.

  7. Hippocampus limbisches System Locus coeruleus (Noradrenerge Neurone) präfrontaler Kortex Amygdala absteigende 5-HT-Bahnen Nuclei raphe (Serotonerge Neurone) absteigende NA-Bahnen Neuroanatomie Aminerge Hypothese der DepressionSerotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn Based on: Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.

  8. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig-keit der Dauer von unbehandelten Depressionen Konsequenz nicht behandelter Depressionen (Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus 38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression) Sheline et al. 2003

  9. Neuroimaging (2) Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression CBT vs. Paroxetine Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment In CBT- responders: Frontal and parietal decreases; hippocampal increases In Paroxetine responders: prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41

  10. Depression • - Basalcortisol • - CRH-Stimulation • - CRH im CSF • CRH-Bindung Funktionstests als Biomarker - DST - DEX/CRH-Test Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Neuroendokrinologie

  11. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Stress-Vulnerabilitäts-Modell der Depression Depressions-tiefe „ endogen “ Psychosoziale Stressoren „ exogen “ Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ?

  12. Neuropeptide CRH Corticotropin-Releasing Hormone AVP Arginin-Vasopressin Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

  13. CRH1-R-Antagonist V1-R-Antagonist Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Die duale Wirkung von CRH und AVP Aktivierung des HPA-Systems und von Neurotransmittern Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010

  14. NeurogeneseBrain-derived neurotrophic factor (BDNF) • Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus).1 • Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2* • Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3* • Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4* *In präklinischen Studien 1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S. 2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. 3. Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199.4. Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.

  15. Neurogenese und DepressionDie Rolle von BDNF • BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern1 • Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind • Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen1 • Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2 1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. 2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75. 3. Duric V, McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress. Neuroscience. 2005;133(4):999-1006. 2010-08-26-Obach

  16. Depression Gene Umwelt Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Genetik Woher kommen Depressionen ?

  17. Stressoren / Umwelt Stressoren / Umwelt Krankheitsschwelle Vulnerabilität / Veranlagung / Gene Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Vulnerabilitäts-Stress Modell hoch niedrig

  18. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel DepressionPopulationsgenetik Lebenszeitprävalenz Kontrollen 7% Verwandte 1. Grades 20% Beide Elternteil 50% Zweieiige Zwillinge 15% Eineiige Zwillinge 65%

  19. Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in men with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression Heim et al. 2008 Holsboer et al. 1995 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test

  20. schützende Mutationen gefährdende Mutationen manisch manisch depressiv depressiv Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Genetik vs. UmweltAuftreten einer Depression nur bei Disposition Stress FKBP5 ERHÖHTES RISIKO VERMINDERTES RISIKO

  21. Individueller Genotyp Biomarker Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Perspektive für eine personalisierte Psychiatrie Personalisierte Diagnostik Klinischer Phänotyp Differenzielle therapeutische Ansätze Personalisierte Therapie und Prävention

  22. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung • (1) Depression kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein. • (2) Depression und Neuroanatomie: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar. • (3) Depression und aminerge Hypothese: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung.

  23. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung • (4) Depression und neuroendokrine Hypothese: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert • (5) Depression und Neurogenese: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher • (6) Depression und Genetik: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen

  24. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung klinischer Phänotyp + Biomarker + Genotyp Psychopathologie Subtyp Komorbidität Psychosoziale Faktoren Neuroendokrinologie Schlafphysiologie Neuroimaging Proteom Kausalgenetik Pharmakogenetik Kausalzusammenhänge Neue Therapiestrategien

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