PATHOLOGIE MAMMAIRE

1. PATHOLOGIE MAMMAIRE Histoire naturelle du cancer du sein Classification histologique des lésions mammaires Dr Olivier Kerdraon Service d’anatomopathologie CHU de Lille

2. PATHOLOGIE MAMMAIRE Histoire naturelle du cancer du sein Classification histologique des lésions mammaires LESIONS IN SITU CARCINOMES MICRO-INFILTRANTS CARCINOMES INFILTRANTS

3. PATHOLOGIE MAMMAIRE LESIONS IN SITU Aspects anatomo-pathologiques et histoire naturelle Groupedes lésions à cellules cylindriques CCIS grades 2 et 3 Hyperplasie lobulaire atypique/carcinome lobulaire in situ CARCINOMES MICRO-INFILTRANTS CARCINOMES INFILTRANTS

4. Métaplasie cylindrique et lésions associées

5. Algorithme diagnostique des lésions à cellules cylindriques Lésion à cellules cylindriques Schnitt SJ, Collins LC, 2009 Stratifications cellulaires ? Non Oui Atypies ? Architecture simple Architecture complexe Non Oui Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ Atypies ? Non Oui Hyperplasie à cellules cylindriques Atypies en épithélium plat

6. Algorithme diagnostique des lésions à cellules cylindriques Lésion à cellules cylindriques Schnitt SJ, Collins LC, 2009 Stratifications cellulaires ? Non Oui Atypies ? Architecture simple Architecture complexe Non Oui Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ Atypies ? Non Oui Hyperplasie à cellules cylindriques Atypies en épithélium plat

7. Métaplasie cylindrique / Hyperplasie à cellules cylindriques UTDL aux acinus élargis, aux contours irréguliers 1 à plusieurs assises sans complexité architecturale Épithélium cylindrique, avec excroissances apicales (snouts) Noyaux ovoïdes à chromatine fine non nucléolée

8. Algorithme diagnostique des lésions à cellules cylindriques Lésion à cellules cylindriques Schnitt SJ, Collins LC, 2009 Stratifications cellulaires ? Non Oui Atypies ? Architecture simple Architecture complexe Non Oui Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de bas grade Atypies ? Non Oui Hyperplasie à cellules cylindriques Atypies en épithélium plat

9. Atypies en épithélium plat (DIN1, plan) UTDL aux acinus élargis, fréquemment au contours +/- réguliers Rapport nucléo-cytoplasmique augmenté (basophilie au faible grandissement) Noyaux monomorphes arrondis, parfois nucléolés Perte de polarité (orientation/basale) Aspect cytologique de CCIS de bas grade

10. Métaplasie cylindrique - atypies en épithélium plat Dg différentiel : métaplasie cylindrique / atypies en épithélium plat = purement morphologique Absence de marqueur IHC spécifique CK HPM (CK5/6)- / CK BPM (CK8/18/19)+ Ki67 faible RE et RP + Pourtant excellente reproductibilité de diagnostic (chez des experts, après apprentissage...) O’Malley et al (Mod Path, 2006) : coefficient kappa = 0,83

11. Métaplasie cylindrique - atypies en épithélium plat Dg différentiel : atypies cyto-nucléaires marquées (grade 2/3) = CCIS grade 3, de type crampon (clinging carcinoma) (Fréquent contexte de nécrose comédonienne) ≠ AEP

12. Métaplasie cylindrique - atypies en épithélium plat Dg différentiel : complexité architecturale HCA AEP Hyperplasie canalaire atypique Carcinome canalaire in situ

13. Métaplasie cylindrique - atypies en épithélium plat Prise en charge Dg de métaplasie cylindrique sur micro ou macrobiopsie : Ø traitement complémentaire Dg d’AEP sur micro ou macrobiopsie : exérèse chirurgicale 20 à 30% de risque de lésion plus sévère associée (HCA, CCIS, CCI) Rakha EA, IJC, 2011 Sur biopsie : 4% à 2,6% de récidive à 19,2 et 13,3 ans Sur biopsie : 2,6% à 0% de transformation en CI à 13,3 et 19,2 ans Eusebi, Semin Diagn Path, 1994; de Mascarel I, Lab Invest, 2006 Dg d’AEP surpièces d’exérèse chirurgicale Si coexistence avec CCIS : ne pas additionner les tailles des lésions Ne pas prendre en compte les AEP pour état des berges Si exérèse chirurgicale : 0% de récidive et/ou de transformation en CI à 5,4 ans Bijker N, J Clin Oncol, 2001

14. Algorithme diagnostique des lésions à cellules cylindriques Lésion à cellules cylindriques Schnitt SJ, Collins LC, 2009 Stratifications cellulaires ? Non Oui Atypies ? Architecture simple Architecture complexe Non Oui Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ Atypies ? Non Oui Hyperplasie à cellules cylindriques Atypies en épithélium plat

15. Hyperplasie canalaire atypique – carcinome canalaire in situ de bas grade Architecture solide ou cribriforme Architecture micropapillaire Cellules monomorphes Distribution régulière espacements nucléaires/polarisations Cytoplasmes bien limités, rigides Noyaux monomorphes Architecture arciforme

16. Hyperplasie canalaire atypique – carcinome canalaire in situ de bas grade Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de grade 1 Hyperplasie canalaire atypique CCIS de grade 1 (DIN1, ≤2mm) (DIN1, >2mm) Critères quantitatifs Lésion > 2 mm +++ ≥ 2 sections canalaires distinctes atteintes Critères qualitatifs HCA : une partie mais pas tous les critères de CCIS 1

17. Hyperplasie canalaire atypique – carcinome canalaire in situ de bas grade Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de grade 1 Intérêt du diagnostic différentiel ? Importance du risque relatif de CI : x3-5 pour HCA / x8-10 pour CCIS1 Latéralité du risque de cancer : bilatéralité pour HCA / homolatéralité pour CCIS1 Page DL et al, Cancer, 1982, 1985, 1995, 2005 = très contesté : même morphologie, même immunophénotype, mêmes altération génétiques Simpson PT et al, J Pathol, 2005

18. Hyperplasie canalaire atypique – carcinome canalaire in situ de bas grade Hyperplasie canalaire simple : dg différentiel important Hyperplasie canalaire simple HCA / CCIS1 (DIN1, bas risque) (DIN1, ≤2 mm/>2mm) « Hétérogénéité » architecturale et cytologique « Rigidité » architecturale et cytologique Risque de cancer du sein x1,5 à 2 Risque de cancer du sein x3 à 10 Si dg biopsique : pas de TRT complémentaire Si dg biopsique : exérèse chirurgicale Hyperplasie canalaire simple ≠ dans le continuum vers carcinome infiltrant

19. Histoire naturelle des lésions à cellules cylindriques Principale voie d’évolution multi-step de la cancérogenèse Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Hyperplasie canalaire atypique Hyperplasie lobulaire atypique Carcinome canalaire in situ grade 1 Carcinome lobulaire in situ Carcinome infiltrant de bas grade Carcinome lobulaire infiltrant classique Carcinome canalaire grade I Carcinome tubuleux Carcinome tubulo-lobulaire Carcinome cribriforme Simpson PT et al, J Pathol, 2005

20. Carcinome canalaire in situ de haut grade (grades 2 et 3) : Rapport avec les lésions à cellules cylindriques ?

21. Carcinome canalaire in situ : 3 grades = déterminés par le grade nucléaire CCIS bas grade/grade 1 (DIN1, >2mm) CCIS haut grade/grade 3 (DIN3) Monomorphisme cellulaire et nucléaire Pléomorphisme marqué x2,5 noyaux Nx Polarité Chromatine vésiculeuse Chromatine fine Nucléoles proéminents (DIN2) CCIS grade intermédiaire/grade 2

22. Carcinome canalaire in situ de haut grade (grades 2 et 3) : Rapport avec les lésions à cellules cylindriques ? Métaplasie cylindrique Atypies en épithélium plat Métaplasie apocrine Hyperplasie apocrine Carcinome canalaire in situ grade 2 Hyperplasie canalaire atypique Carcinome canalaire in situ grade 3 Carcinome canalaire in situ grade 1 Carcinome infiltrant de grade 3 Carcinome infiltrant de grade 2 Carcinome infiltrant de grade 1 Simpson PT et al, J Pathol, 2005

23. Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ Histoire naturelle mal connue Précurseurs non obligatoires du carcinome infiltrant Série autopsique : en moyenne 8,9% de CCIS Welch HG, Ann Intern Med, 1997 Mais... CCIS sur biopsie : CCI sur pièce dans 26,2% des cas Meijnen P, Br J Surg, 2007 CCIS bas grade : 14 à 60% de risque évolution vers CCI CCIS haut grade : risque évolution vers CCI ? (traitement systématique) Burstein HJ, NEJM, 2004 Risque et rapidité de progression corrélés au grade du CCIS Page DL, Cancer, 1995 TRT : exérèse chirurgicale avec marges saines (risque de récidive = atteinte des berges++) Intérêt du ganglion sentinelle (10-15% +) ? (Smith BL, Modern Path, 2010)

24. Hyperplasie lobulaire atypique / carcinome lobulaire in situ

25. Hyperplasie lobulaire atypique / carcinome lobulaire in situ Prolifération de cellules épithéliales non cohésives (E-cadhérine -) développée dans les UTDL, +/- avec extension canalaire pagétoïde. Multifocalité : 60 à 80% Bilatéralité : 25 à 30% Ac anti-E-Cadhérine - Prolifération de cellules non cohésives au sein des acinus des lobules + qu’un marqueur de risque ? (RRx8-9, bilatéralité, association CCI) = Véritable précurseur (CLI et CCI) ? (histoire naturelle, évolution plutôt vers CLI)

26. Hyperplasie lobulaire atypique / carcinome lobulaire in situ Recommandations professionnelles INCA (octobre 2009) basées sur la classification LIN (lobular intra-epithelial neoplasia) Hyperplasie lobulaire atypique carcinome lobulaire in situ LIN1 LIN2 LIN3 type 1 (classique) Comblement sans distension des acinus Distension des acinus, restant distincts Distension massive des acinus, confluents Dg sur biopsie : exérèse du foyer Dg sur biopsie : Ø exérèse du foyer Dg sur pièce : Ø reprise si berges + Dg sur pièce : Ø reprise si berges +

27. Hyperplasie lobulaire atypique / carcinome lobulaire in situ LIN3 type 2 LIN3 type 3 Carcinome lobulaire in situ pléomorphe ou en bague à chaton Carcinome lobulaire in situ avec comédonécrose Dg sur biopsie : exérèse du foyer Dg sur pièce : reprise si berges + / RxTRT à discuter

28. PATHOLOGIE MAMMAIRE LESIONS IN SITU CARCINOMES MICRO-INFILTRANTS CARCINOMES INFILTRANTS

29. Carcinomes micro-infiltrants Critères AJCC/UICC : cellules carcinomateuses étendues au-delà de la membrane basale, mais sur ≤ 1 mm. Si plusieurs foyers : classer la lésion en fonction du foyer le plus péjoratif (ne pas additionner les tailles des différents foyers infiltrants) Mais pas de consensus établi pour critères de microinfiltration dans les publications Contexte évocateur CCIS grade 3 (mais micro-infiltration possible avec CCIS 1/2 et CLIS) Extension rétrograde du CCIS aux lobules Stroma-réaction autour CCIS avec Lc++

30. Carcinomes micro-infiltrants Risque évolutif intermédiaire carcinome in situ / carcinome infiltrant Ganglion sentinelle positif jusque dans 14% des cas avec critères AJCC/UICC

31. PATHOLOGIE MAMMAIRE LESIONS IN SITU CARCINOMES MICRO-INFILTRANTS CARCINOMES INFILTRANTS Multiples variants Facteurs pronostiques et prédictifs Stade (pT) Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis) Emboles néoplasiques lymphatiques Récepteurs des oestrogènes/de la progestérone Expression de l’oncoprotéine HER2 Qualité des marges d’exérèse Statut ganglionnaire (pN) Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie) Applications des classifications moléculaires ?

32. CARCINOMES INFILTRANTS Multiples types histologiques Carcinomes infiltrants les plus fréquents Facteurs pronostiques et prédictifs Stade (pT) Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis) Emboles néoplasiques lymphatiques Récepteurs des oestrogènes/de la progestérone Expression de l’oncoprotéine HER2 Qualité des marges d’exérèse Statut ganglionnaire (pN) Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie) Applications des classifications moléculaires ?

33. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome canalaire infiltrant 70 à 75% des carcinomes du sein OMS : « Carcinome infiltrant ne présentant pas de caractéristiques histopathologiques suffisantes pour être classé dans un type spécifique » Glandulaire Trabéculaire Solide En général corrélé à Majoration des atypies

34. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome lobulaire infiltrant 5 à 15% des carcinomes du sein OMS « carcinome infiltrant formé de cellules non cohésives» En général (85%) : E-cadhérine -  parfois : E-cadhérine + (marquage cytoplasmique associé)  Ac anti-E-cadhérine Variant pléomorphe : pronostic + réservé, ie grade + élevé)

35. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Association de caractéristiques lobulaires et canalaires Carcinome mixte lobulaire et canalaire Carcinome tubulo-lobulaire 2 contingents distincts : lobulaire (E-Cadhérine-) canalaire (E-Cadhérine+) 1 contingent d’aspect lobulaire et 1 contingent d’aspect tubuleux CCI : 10 à 49% = CI mixte E-Cadhérine+ CCI : <10 % = CLI CCI : ≥50 % = CCI

36. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome inflammatoire Forme localement avancée de carcinome infiltrant, caractérisée cliniquement par un érythème/œdème/induration/chaleur de la peau « peau d’orange » Corrélation histopathologique : présence d’emboles tumoraux dans le derme, sans inflammation significative Non associé à un type histologique particulier (mais en général, contexte de CCI de haut grade) Mauvais pronostic : stade pT4d

37. CARCINOMES INFILTRANTS Multiples types histologiques Carcinomes infiltrants de bas grade Facteurs pronostiques et prédictifs Stade (pT) Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis) Emboles néoplasiques lymphatiques Récepteurs des oestrogènes/de la progestérone Expression de l’oncoprotéine HER2 Qualité des marges d’exérèse Statut ganglionnaire (pN) Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie) Applications des classifications moléculaires ?

38. CARCINOMES INFILTRANTS Carcinomes infiltrants de bas grade Carcinome tubuleux infiltrant (<4% K sein) OMS : « Carcinome infiltrant bien différencié (grade 1), formé de tubules à lumières nettement visibles, bordés d’un épithélium unistratifié » Glandes anguleuses, étirées +/- triade de Rosen Critères diagnostiques Excroissances (snouts) apicales + CLIS Ø sécrétion luminale + AEP Stroma réaction

39. CARCINOMES INFILTRANTS Carcinomes infiltrants de bas grade Carcinome cribriforme infiltrant <1 à 3,5% K sein Ac anti-p63 Dg différentiel = CCIS Destruction de l’architecture du sein Glandes + anguleuses Ø stroma réaction (+/-) Ø assise myoépithéliale

40. CARCINOMES INFILTRANTS Carcinomes infiltrants de bas grade Carcinome mucineux infiltrant 2% K sein OMS : « Carcinome infiltrant formé d’amas de cellules carcinomateuses dispersés dans des plages de mucus extra-cellulaires » Amas carcinomateux : solides, en plages, glandes, papilles Plages de mucus parcourues de septa fibreux Un diagnostic de carcinome mucineux est dit « pur » si >90% du carcinome

41. CARCINOMES INFILTRANTS Carcinomes infiltrants de bas grade Carcinome médullaire infiltrant <1% K sein Critères diagnostiques indispensables : Si absence d’un critère : CCI Circonscription histologique complète Cellules mal limitées = plages syncytiales Absence de glandes Pronostic : CCI<K médullaire Pléomorphisme nucléaire (grade 2-3) Infiltrat lymphoïde du stroma ++

42. CARCINOMES INFILTRANTS Carcinomes infiltrants de bas grade Variants plus rares Carcinome adénoïde kystique Carcinome à cellules acineuses Carcinome lymphoépithélial

43. CARCINOMES INFILTRANTS Multiples types histologiques Carcinomes rares Facteurs pronostiques et prédictifs Stade (pT) Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis) Emboles néoplasiques lymphatiques Récepteurs des oestrogènes/de la progestérone Expression de l’oncoprotéine HER2 Qualité des marges d’exérèse Statut ganglionnaire (pN) Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie) Applications des classifications moléculaires ?

44. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome micropapillaire infiltrant <2% K sein OMS : « Carcinome infiltrant formé d’amas de cellules carcinomateuses entourés d’espaces clairs ressemblant à des vaisseaux » Absence d’axe fibrovasculaire (≠ papilles) Inversion de polarité des cellules : IHC avec Ac anti-EMA + fréquemment associé à des métastases ganglionnaires (75% N+ au Dg)

45. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome métaplasique infiltrant <1% K sein OMS : « groupe hétérogène de tumeurs associant un adénocarcinome à un carcinome épidermoïde et/ou à un contingent mésenchymateux (cellules fusiforme, chondroïde, myoïde ou osseux)  » Carcinome épidermoïde ou tumeur à cellules fusiformes pfs isolés Carcinome épidermoïde Carcinome métaplasique avec différenciation osseuse

46. CARCINOMES INFILTRANTS Types histologiques Carcinome neuroendocrine infiltrant Soit tumeur neuroendocrine bien différenciée (tumeur carcinoïde) Ac anti-synaptophysine Soit tumeur neuroendocrine de haut grade (petites ou grandes cellules) Tjs éliminer une métastase Tjs éliminer un contigent NE d’un autre type de carcinome mammaire (CCI, mucineux)

47. CARCINOMES INFILTRANTS Autres types histologiques rares Carcinome apocrine infiltrant Carcinome sécrétoire Carcinome à cellules géantes de type ostéoclastique Carcinome riche en lipide/glycogène Carcinome pléomorphe Carcinome avec caractères choriocarcinomateux Cystadénocarcinome mucineux Carcinome oncocytaire Carcinome sébacé Carcinome à cellules acineuses Carcinome papillaire infiltrant

48. CARCINOMES INFILTRANTS Multiples types histologiques Facteurs pronostiques et prédictifs Stade (pT) Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis) Emboles néoplasiques lymphatiques Récepteurs des oestrogènes/de la progestérone Expression de l’oncoprotéine HER2 Qualité des marges d’exérèse Statut ganglionnaire (pN) Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie) Applications des classifications moléculaires ?

49. CARCINOMES INFILTRANTS Facteurs pronostiques et prédictifs Taille tumorale Base du pT de la classification TNM, 7ème édition UICC pT1 : < 2 cm pT1mic : < 0,1 cm pT1a : 0,1 à 0,5 cm pT1b : (>) 0,5 à 1 cm pT1c : (>) 1 à 2 cm pT2 : (>) 2 à 5 cm pT3 : > 5 cm pT4 : tumeur étendue directement à la paroi thoracique et/ou à la peau (paroi thoracique=côtes, muscles intercostaux, muscle grand dentelé, mais pas le muscle pectoral) pT4a : extension à la paroi thoracique pT4b : œdème ou ulcération cutanés pT4c : pT4a+pT4b pT4d : carcinome inflammatoire

50. CARCINOMES INFILTRANTS Facteurs pronostiques et prédictifs Grade histopronostique Grade reconnu par l’OMS : SBR modifié par Elston et Ellis A APPLIQUER A TOUS LES TYPES HISTOLOGIQUES - Différenciation Glandes et tubules > 75% de la tumeur 1 Grade I Glandes et tubules 10 à 75% de la tumeur 2 D+A+M : 3 à 5 Glandes et tubules < 10% de la tumeur 3 - Anisocaryose Noyaux petits réguliers et uniformes 1 Grade II Augmentation de taille et variation modérées 2 D+A+M : 6-7 Variation marquée 3 - Mitoses (à adapter au Ø du champ x400 : ex=0,63 mm) Grade III 0 à 11/10 CFG 1 D+A+M : 8-9 12 à 22 2 > 23 3 Place de l’index de prolifération Ki67?