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Update 2010/2011

Update 2010/2011 . Friedrich Overkamp. Rekrutierung beendet . GEPARQUINTO ( neoadjuvant ) N=30 (21+9) TEACH ( Lapatinib adjuvant ) N=8 BEATRICE ( Bevacizumab adjuvant ) N=15

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Update 2010/2011

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Presentation Transcript

  1. Update 2010/2011 Friedrich Overkamp

  2. Rekrutierung beendet • GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) • TEACH (Lapatinibadjuvant) N=8 • BEATRICE (Bevacizumabadjuvant) N=15 • BETH (Herceptin +/- Bevaadjuvant) N=5

  3. Studie neoadjuvant HER-2 negativ Geparquinto Setting II

  4. Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom GBG 44 – EudraCT-Nr. 2006-005834-19 Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

  5. Studiendesign I

  6. Studiendesign II PostoperativeBehandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)

  7. Studie adjuvant HER-2 positiv Neratinib nach Herceptin

  8. Studienrationale I Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach deradjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr. Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden. Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin.

  9. Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor Trastuzumab Rezeptor erbB-2/HER2 erbB-3 erbB-4 EGFR Tyrosin- kinase Domain Neratinib (irreversibel) Lapatinib (reversibel)

  10. Neratinib: Überblick HKI-272 • Wirkstoff: Cyanoquinolin • Formulierung: Oral • Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor • Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase • Entwicklung: Phase I, II, III • Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC

  11. Wichtigste unerwünschte Ereignisse Diarrhöe: 89% Grad 3 19% vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) 27% keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) 11% Übelkeit 29% Erbrechen 23% Müdigkeit 16% Appetitlosigkeit 15% Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37

  12. Studienrationale II Es gibtbislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab. Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut. Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken. Die Toxizität scheint moderat und handelbar. Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation normalerweise keine Therapie erfolgt.

  13. Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant) (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben Lymphknoten – /+ Stadium I-IIIc ER/PgR +/- Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr Randomisierung n ~ 3850 Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr • Multizentrisch, doppelt blind, plazebo-kontrolliert • Primärer Endpunkt: Disease Free Survival • n=3850 Quelle: www.clinicaltrials.gov

  14. Coming up 2011: Studie adjuvant HER-2 positiv Trastuzumabs.c.

  15. PrefHer StudieA randomized, multi-centre crossover study to evaluate patient preference and Health care Provider (HCP) satisfaction of trastuzumab subcutaneous (SC) ad-ministration in HER2-positive early breast cancerMO22982

  16. PrefHer-Studie (MO22982)Studiendesign IV Herceptin SC Herceptin IVHerceptin Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin HER2+ EBC PatientinnennachAbschlussderadjuvantenChemotherapie R 1:1 Q1 Q2 Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin N = 200D = 50 (15 Zentren) IV Herceptin IVHerceptin SC Herceptin Q1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussen Q2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v.- Applikation zu erfassen Primäres Studienziel : Patientenpräferenz Sekundäre Studienziele: HCP Zufriedenheit, HCP Meinung hinsichtlich Ressourcensparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS)

  17. Herceptin s.c.Injektionsdevice “MyDose” • Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-Injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher. • Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen. • Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an. • Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der Injektion.

  18. Studie 1st line HER-2 negativ CARIN

  19. CARIN Rationale • Die Addition von Bevacizumab zu Capecitabin hat in der first-line Therapie des metastasierten HER2-negativen Mammakarzinoms zu einem signifikant verlängerten PFS geführt. • Weitere Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Kombination mit Vinorelbin. • Die Dreierkombination Capecitabin, Bevacizumab und Vinorelbin vereint mehrere Wirkansätze bestehend aus Hemmung der DNA -Synthese, Mitosehemmung und Inhibition der Angiogenese

  20. CARIN Indikation • Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie, Einschluß von Patientinnen mit alleinigen nicht-messbaren Metastasen (z.B. ossär, peritoneal) erlaubt Strata • Anthrazyklin und/oder Taxan: vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt • Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ

  21. Arm PD A 1 8 14 21/1 8 14 21 PD B 1 8 14 21/1 8 14 21 n=400 Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1 Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8 Capecitabin 2000 mg/qm Tage 1-14 CARIN Behandlungsablauf

  22. CARIN Begleitprojekt – Tumorbank Ziele des Projektes • Erstellung einer AIO-Tumorgewebebank an der Universität Dresden • Validierung von prädiktiven und prognostischen Faktoren potentieller Targets • Aktueller Stand: 106 Gewebeblöcke von 150 gemeldeten Patienten Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Ziele des Projektes • Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der CARIN-Therapie • Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der CARIN-Therapie • Aktueller Status: 254 Blutproben von 62 Patienten

  23. Erste Trends im Vergleich zu RIBBON-1 • Medianes Alter bei Therapiebeginn • Arm A = 60,5 (34-82) • Arm B = 62 (34-82) • Performance Status • ECOG 0 53 % • ECOG 1 28 % • ECOG 2 2 % • Missing 16 % • Tripple negativ: 19.1 %

  24. CARIN Sicherheitsanalyse Im Vinorelbin-haltigen Arm B vermehrt auftretende AEs / SAEs

  25. CARIN • Mehr AEs im Vinorelbin-haltigen Arm B (insgesamt n= 1151) • Arm A n=467, Arm B n= 684 (41% vs. 59%) • 3-fache Anzahl AEs mit Auswirkungen auf das blutbildende System (67 vs. 169) • 1,8-facher Anstieg der AEs im GIT • Leicht vermehrte Erkrankungen des Nervensystems, insbesondere Obstipation, Polyneuropathien • durch i.v. Applikation von Vinorelbin vermehrtes Auftreten von Lokalreaktionen am Applikationsort • Vinorelbin verursacht erwartungsgemäß zusätzliche NW

  26. CARIN • Kein vermehrtes Auftreten von Infektionen • zusätzliche Nebenwirkungen führen nicht zu vermehrten Therapieabbrüchen • geringere Zahl von Studienabbrüchen aufgrund Tumorprogression in Arm B

  27. CARIN Stand des Projektes • Initiierte Zentren: 68 • Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat. • Rekrutierung: 343 Pat.

  28. Intermezzo Angiogenesehemmung

  29. Sustained angiogenesis: a necessary step in tumour progression Day 0 Day 12 0.65mm 1mm 1–2mm OFF Inhibitors (e.g. thrombospondin-1, angiostatin, interferon-α, -ß) Activators (e.g. VEGF, bFGF, IL-8) ON Turning on the ‘angiogenic switch’ leads to neovascularisation, as shown in a rat tumour model Tipping the balance to turn on angiogenesis Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; Naumov, et al. JNCI 2006

  30. Tumour cells are able to recruit their own vasculature Endothelial cell VEGF,Ang-2, bFGF Tumour cell

  31. Tumour cells are able to recruit their own vasculature Endothelial cell VEGF,Ang-2, bFGF Tumour cell

  32. AKT Factors secreted by tumour cells stimulate endothelial cells RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf MEK MAPK MAPK VEGF Endothelial cell membrane VEGF-R AKT  Apoptosis Survival Angiogenesis Proliferation

  33. Pericytes are an important component in mature vasculature Endothelial cell Pericyte PDGF, TGF-b Tumour cell

  34. Pericytes are an important component in mature vasculature Endothelial cell Pericyte PDGF, TGF-b Tumour cell

  35. AKT Endothelial cells secrete growth factorsthat signal to pericytes RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf MEK MAPK MAPK PDGF Pericyte cell membrane PDGF-R AKT  Apoptosis Survival Angiogenesis Proliferation

  36. Proliferating endothelial cells may alsosignal to tumour cells Pericyte Endothelial cell Tumour cellmembrane Paracrinefactors Tumour cell

  37. AKT Growth factors produced by proliferating endothelial cells may also benefit tumour cells RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf Src MEK Rac1 FAK MAPK MAPK AKT JNK JNK Multiple growthfactors Tumour cellmembrane AKT  Apoptosis Survival Angiogenesis Proliferation

  38. AKT AKT RAS RAS Sos Sos Grb2 Grb2 Shc Shc PI3K PI3K PDK1 PDK1 Raf Raf MEK MEK MAPK Targeting tumour angiogenesis: signalling kinase inhibitors AKT mTOR ApoptosisSurvival ApoptosisSurvival MAPK Angiogenesis Proliferation

  39. AKT RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf MEK Targeting tumour angiogenesis:VEGF receptor blockade VEGFR AKT ApoptosisSurvival MAPK Angiogenesis Proliferation

  40. AKT RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf MEK Targeting tumour angiogenesis: precise VEGF inhibition with bevacizumab VEGF AKT ApoptosisSurvival MAPK Angiogenesis Proliferation

  41. Primary endpoint not met;secondary efficacy endpoint only  No significant clinical benefit Anti-VEGF therapy: phase III data reported Advanced NSCLC Front-lineovarian Advanced melanoma Pancreatic/NET mCRC mBC mRCC Thyroid Gastric GIST Prostate Class of agent HCC Target  Primary endpoint met and/or licensed indication

  42. Studie 2nd/3rd line HER-2 negativ PASO

  43. week 1 week 2 week 3 week 4 PA PA PA PA Arm A until PD 80 mg/m2 Paclitaxel d1 d8 d15 week 4 week 1 week 2 week 3 PASO PASO PASO PASO until PD Arm B 80 mg/m2 Paclitaxel d1 d8 d15 400 mg Sorafenib bid d1 d28 Schema

  44. Design • Offene, multizentrische, randomisierte Studie der Phase II • Anzahl Prüfzentren: 30 • Anzahl Patientinnen: 140 • Rekrutierungszeit: 1 Jahr • Behandlungszeit: bis Progress/Toxizität (6 Monate geschätztes medianes Überleben) • Follow-up: 1 Jahr (vierteljährlich)

  45. Zielparameter • Primär: • Progressionsfreies Überleben (PFS) mit der Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Sorafenib • Sekundär: • Klinische Wirkung (CR+PR+SD) • Gesamtansprechrate (CR+PR) • Zeit bis zur Progression (TTP) • Zeit bis Behandlung (TTT) • Gesamtüberlebensrate (OS) • Sicherheit/Nebenwirkungen

  46. Wichtigste Einschlusskriterien • Allgemein: • Chemotherapie in zweiter oder dritter Behandlungslinie (Stratizifierung); Patientinnen mit messbarer Erkrankung • Tumorstatus: • Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion (RECIST) • Histol. oder zytol. gesichertes HER-2/neu negatives Adenokarzinom der Brust • Keine Vorbehandlung eines Lokalrezidives oder metastasierten Erkrankung mit TKIs oder mit Wirkstoffen gegen proangiogene Faktoren außer Bevacizumab. (Stratifizierung)

  47. Ausschlusskriterien: Nicht erlaubte Therapien • Zusätzliche antitumorale Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie. • Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen von Eintritt in die Studie. • Autologe Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie

  48. Erlaubte Begleittherapien • Behandlung mit unkonventionellen Therapien • Unterstützende Maßnahmen für bereits bestehende Erkrankungen (z.B. Bisphosphonate wg Knochenmetastasen) • Palliative Radiotherapie • Kein PD • <10% des Knochenmarks bestrahlt • Keine Zielläsion

  49. Dosissteigerung in 3 Zyklen Dosissteigerung während der ersten 3 Zyklen (Einschleichung) Zyklus 1: 200 mg po morgens und abends (alle 12 Std.) Tagesdosis: 400 mg Zyklus 2: 200 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 600 mg Zyklus 3: 400 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 800 mg

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