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Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009

I Congreso Nacional de GESIDA Madrid, 21-24 de Octubre de 2009. Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009. Santiago Moreno Hospital Ramón y Cajal Madrid. Los estudios de resistencia SÍ son útiles para guiar el tratamiento antirretroviral. Santiago Moreno

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Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009

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  1. I Congreso Nacional de GESIDA Madrid, 21-24 de Octubre de 2009 Resistencia a FármacosAntirretrovirales: Controversias en 2009 Santiago Moreno Hospital Ramón y Cajal Madrid

  2. Los estudios de resistenciaSÍ son útiles para guiar el tratamiento antirretroviral Santiago Moreno Hospital Ramón y Cajal Madrid En la Reunión de Gesida del año 2000, hubo un serio debate

  3. Conclusiones Los estudios de resistencia SÍ son útiles porque, utilizados de modo adecuado, pueden ayudar a maximizar los beneficios del tratamiento antirretroviral

  4. Papel Potencial de los Estudios de Resistencia Elección del tratamiento de inicio Monitorización de la resistencia primaria (transmitida) Evaluar el impacto de los polimorfismos en la respuesta al tratamiento Ayuda a entender la razón del fracaso virológico Virus resistentes, adherencia, PK, absorción, etc Elección del tratamiento de 2ª línea y siguientes Posibilidad de un fármaco de ser usado en un nuevo régimen Fármacos que pueden ser útiles a pesar de su uso previo Informa cuando no modificar el tratamiento

  5. Genotipo vs Fenotipo vs Fenotipo Virtual Genotipo > Estándar Fenotipo = Estándar Genotipo = Fenotipo Fenotipo = Fenotipo Virtual

  6. Indicaciones de los Estudios de Resistencia *Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs. 1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

  7. Indicaciones de los Estudios de ResistenciaGesida 2009 • Antes del Inicio del TARV • Mujeres embarazadas • En cada fracaso del TARV • Profilaxis post-exposición (caso fuente)

  8. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Utilidad actual de los estudios de resistencia Resistencias primarias (transmitidas) Poblaciones minoritarias resistentes

  9. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Utilidad actual de los estudios de resistencia Resistencias primarias (transmitidas) Poblaciones minoritarias resistentes

  10. Estudio TRIO: Resultados a 24 semanas (ITT, M=F) 100 90 80 90% (95% CI: 85% to 96%) 70 60 50 % Pts with HIV RNA <50 cp/ml (95% CI) 40 30 20 10 0 00 02 04 08 12 16 20 24 Weeks Yazdanpannah, et al. 17th IAC; Mexico City, Aug 3-8, 2008; Abst. ThAB0406. 10

  11. Regímenes Ahorradores de Clases Raltegravir, Maraviroc y Etravirina • Patients co-enrolled in EAPs for RAL, MVC, and ETR • Class-sparing regimens prescribed according to tropism, genotype, and prior resistance tests RAL + MVC + ETR (n = 28) RAL + MVC or ETR (n = 20) PI/r + RAL + MVC or ETR (n = 28) PI/r + RAL (n = 19) Mean CD4+ change (cells/mm3) Subjects with HIV RNA <50 copies/mL (%) Weeks Weeks Nozza et al. 9th ICDT; November 9-13, 2008; Glasgow, UK. Abstract P45.

  12. Demanda de Estudios de ResistenciaHospital Ramón y Cajal Aproximadamente el 60% tenían estudios de resistencia previos % pacientes en fracaso (>50 copias/mL) Hernández-Novoa B. Congreso SEIMC, Madrid 2008

  13. Resistencia a A.N.:Patrones de 3 TAMs 41 / 210 Pathway 70 / 219 Pathway D67N K70R K219Q/E/N M41L L210W T215Y 3 NAMs: > 4 NAMs: 12%* 11%* D67N K70R T215F K219Q/E/N M41L D67N L210W T215Y 8%* 7%*  L210W rarely associates with K70R (< 7%) or T215F (< 2%)**  L210W always found with T215Y (> 98%) or M41L (> 94%)** Therefore, L210W is diagnostic for 3 NAMS inclusive of M41L or L210W Miller M, et al. 14th IAC, Barcelona 2002. Abstract 1390.

  14. Weight Mutation factor Y181I 3 Y181V 3 K101P 2.5 L100I 2.5 Y181C 2.5 M230L 2.5 E138A 1.5 V106I 1.5 G190S 1.5 § V179F 1.5 V90I 1 V179D 1 K101E 1 K101H 1 A98G 1 V179T 1 G190A 1 Resistencia a Etravirina: Peso de las Mutaciones Total weighted score 0–2 Highest response 2.5–3.5 Intermediate response 4 Reduced response Vingerhoets J, et al. 17th IHDRW; Sitges, Spain, June 10-14, 2008; Poster 24.

  15. Perfil de Resistencias de Tipranavir y Darunavir TPV DRV Different mutations Impact TPV and DRV activity V11I V32I I50V I54L G73S L76V L89V L10V I13V K20M/R/V E35G M36I K43T M46L I54A/V Q58E H69K T74P V82L/T N83D L33F I47V I54M I84V Mutations with most impact V82L/T I50V to TPV D30N, 41K, G48V, I50V* I50L, 53L/W/Y, I54L*, H69K, 76V* to DRV D30N, 12S, 61K, N88S Mutations associated with increased susceptibility * DRV mutations Elston et al. CROI 2007. Parkin CROI 2006.

  16. Resistencia a Darunavir: Peso de las Mutaciones Diminished response to Darunavir when 3 or more of these mutations where present at BL Antiviral Therapy 2006; 11: S83

  17. Resistencia a Tipranavir: Peso de las Mutaciones Scherer J. et al., 11th EACS Madrid 2007. Poster# P3.1/12 Schapiro et al., 11th EACS Madrid 2007. Poster # P3.4/16

  18. Resistencia Cruzada por Mutaciones en la Integrasa seleccionadas por Raltegravir Mutations selected for by RAL resulted in resistance to structurally unrelated integrase inhibitors now in development MK-2048 more effective than other inhibitors in the presence of these resistance pathways L-810 and GS-9137 both lost substantial activity, especially with the Q148 pathway Hazuda DJ, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 8.

  19. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Utilidad actual de los estudios de resistencia Se utilizan, aunque en menor cantidad de pacientes Necesarios todavía para tomar decisiones terapéuticas en pacientes en fracaso Probable larga vida a los estudios genotípicos de resistencias

  20. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Utilidad actual de los estudios de resistencia Resistencias primarias (transmitidas) Poblaciones minoritarias resistentes

  21. Transmisión de virus resistentes The prevalence of phenotypic resistance* increased significantly during 1999-2000 compared to prior years 1995–98 1999–2000 P-value Highly resistant to: One or more drug 3.4 12.4% 0.002 NRTI 2.3 6.2% 0.07 NNRTI 1.9 7.1% 0.03 PI 0.4 8.0% <0.001 >2 drug classes (MDR) 1.1 6.2% 0.01 * virus with IC50 that was >10 x reference virus Little SJ. N Engl J Med 2002; 347(6): 385-394.

  22. Prevalence of Resistant HIV Continues to Grow Prevalence of Primary Drug Resistance United Kingdom(Medium or high-level resistance) United States Number Evaluated 11 55 101 97 90 23 Nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitorsNon-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsProtese inhibitorsAny antiretroviral drugs 3TC = lamivudine; PI = protease inhibitor. Cane et al. BMJ. 2005;331:1368–1373. Little et al. N Eng J Med. 2002;347:385–394.

  23. Resistencia Primaria en 40 ciudades USA (2003) Ross L. HIV Clin Trials 2007: 8:1-8

  24. CDC : Resistencia de VIH en Pacientes con Nuevos Diagnósticos 1. Bennett D, et al. CROI 2002. Abstract 372. 2. Bennett D, et al. CROI 2005. Abstract 674. 3. Wheeler W, et al. CROI 2007. Abstract 648.

  25. Prevalencia de Resistencia Primaria en Europa (SPREAD) Prevalencia: 9.1 (7.5-11.1) Spread Programma. AIDS 2008, 22:625–635

  26. Resistencias Primarias en España CoRIS (2004-2008) Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

  27. Mutaciones de Resistencias Primarias CoRIS (2004-2008) Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

  28. Evolución de Resistencias Primarias CoRIS (2004-2008) % resistencia primaria Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

  29. Persistencia de la Resistencia Primaria en Ausencia de Presión Selectiva • 14 patients with transmitted drug resistance deferred treatment • Median follow-up for genotypic analysis of persistence of drug resistant virus: 108 weeks • Mean time to detection of WT virus: 96 weeks (95% CI: 48-192) • Estimated median time to loss of drug resistant virus: 4.1 years • Conservative estimate based on lower 95% CI Little SJ, et al. J Virol. 2008;82:5510-5518

  30. Transmission of highly resistant virus Tiempo hasta el fracaso virólogico en función de la sensibilidad Little SJ. N Engl J Med 2002;347:385-94

  31. Las Resistencias Basalesson Predictoras de Fracaso FTC 301A: Prospective study of 571 ART-naïve patients 16% (90/546) had baseline NRTI and/or NNRTI resistance ART = antiretroviral therapy; FTC = emtricitabine; ddI = didanosine; EFV = efavirenz; d4T = stavudine. Borroto–Esoda et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23:988-995. Saag et al. JAMA. 2004;292:180–190.

  32. Análisis de Coste Efectividad de los Estudios de Resistencia Primaria Los estudios de resistencia en pacientes que van a iniciar su primer tratamiento es una estrategia coste-efectiva si la prevalencia basal de resistencias es >1% Sax PE. 2005; 41:1316–23

  33. Indicaciones de los Estudios de Resistencia *Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs. 1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

  34. Indicaciones de los Estudios de ResistenciaGesida 2009 • Antes del Inicio del TARV • Mujeres embarazadas • En cada fracaso del TARV • Profilaxis post-exposición (caso fuente)

  35. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Resistencias primarias (transmitidas) Se mantiene una prevalencia elevada en los pacientes con infección crónica: necesaria su monitorización La presencia de mutaciones de resistencia basales se asocian con fracaso terapéutico Recomendable, de momento, el uso de los estudios genotípicos basales

  36. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Utilidad actual de los estudios de resistencia Resistencias primarias (transmitidas) Poblaciones minoritarias resistentes

  37. Baseline Testing Significantly Underestimates Resistance PI Resistance NRTI Resistance NNRTI Resistance Longitudinal testing Cross sectional on therapy Cross sectional regardless of therapy Prevalence of Mutation Prevalence of Mutation Prevalence of Mutation Harrigan et al. J Infect Dis. 2005;191:1325–1330.

  38. Detectan poblaciones minoritarias resistentes (0,05%) Distintos fundamentos y plataformas: PCR-alelo específica Secuenciación clonal “Ultradeep sequencing” Grandes avances técnicos Técnicas Ultrasensibles para Detección de Variantes Minoritarias

  39. Detección de variantes minoritarias en pacientes naïve (Real Time PCR) • One to three minority drug resistance mutation(s) identified in 34/205 (17%) newly diagnosed persons who had wild-type virus by conventional genotyping. • At least one minority variant with a different drug resistance mutation among 30/303 (10%) samples with bulk genotype resistance mutations Johnson J, et al. PLoS Medicine 2008; 5: e158

  40. Ultradeep vs Secuenciación Estándar en Pacientes del Ensayo FIRST • 258 patients from FIRST trial underwent standard genotyping and ultradeep sequencing • Significantly more mutations detected with ultradeep sequencing • Presence of minority NNRTI mutations correlated with significantly higher risk of virologic failure • HR: 3.38 (95% CI: 1.35-8.43; P = .009 for IAS NNRTI mutations) • HR: 3.49 (95% CI: 1.65-7.36; P = .001 for Stanford database NNRTI mutations) Standard sequencing Ultradeep sequencing P < .0001 30.0 P < .0001 25.0 P = .0001 20.0 P < .0001 15.0 % With Resistance Mutations 10.0 P = .03 5.0 0 IAS Database Mutations (All Classes) Stanford Database Mutations (All Classes) PI NRTI NNRTI Stanford Mutations by Class Simen BB, et al. J Infect Dis 2009; 199:693–701

  41. Poblaciones Minoritarias y Riesgo de Fracaso Virológico Simen BB, et al. J Infect Dis 2009; 199:693–701

  42. PCR Alelo-Especifica Detecta Alta Prevalencia de K103N y M184V Ultrasensitive allele-specific real-time PCR (AS-PCR) used to determine key resistance mutations in patients with primary infection 74 patients who tested negative for K103N and M184V mutations by bulk sequencing resequenced using AS-PCR K103N in 4/74 patients (5.4%) M184V in 11/74 patients (14.9%) Detection of minority species did not correlate with therapeutic failure when patients were followed between 0.8 and 4.0 years Metzner KJ, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 40.

  43. H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta • Criterios de Selección: • Mala respuesta tras 24 semanas de TAR • Tratamiento con fármacos de barrera genética baja (efavirenz, nevirapina, lamivudina) • No mutaciones de resistencia en genotipado estándar • Buena adherencia razonablemente demostrada (historia, médico, Farmacia) • 15/25 pacientes se pueden evaluar con U-S • La CV basal media fue 5.0 log (3.8-5.7) Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

  44. H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta • Todos presentaron variantes minoritarias resistentes en alguna medida • La proporción media de variantes minoritarias resistentes de VIH-1 presentes al inicio de tratamiento fue de: • K103N (AAC y AAT): 3.63% (0.05-12.70) • Y181C: 0.00% (0.00-0.11) • M184V: 3.63% (0.45-11.93) • Se alcanzó CV indetectable (<1.7 log) tras la administración del tratamiento en todos los casos menos uno, en un tiempo de 9.1 meses (4.0-12.0). Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

  45. H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

  46. Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia Poblaciones minoritarias resistentes Detectables en una gran proporción de pacientes mediante técnicas adecuadas En evaluación actualmente el significado clínico de su detección No recomendables en la actualidad para su uso rutinario

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