弥散性血管内凝血

1. 弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation,DIC

2. DIC概念 在某些致病因素作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，而引起以凝血功能障碍为主要特征的病理过程

3. DIC 是在多种病因作用下凝血过程强烈激活，广泛微血栓形成,导致凝血因子与血小板大量消耗，继发纤溶功能增强，出现凝血功能障碍并以出血为特征的临床综合征。

4. 是由于多种病因所引起的血栓止血病理生理改变的一个中间环节。其特点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管中沉积，形成广泛性微血栓。在此过程中，消耗了大量血小板和凝血因子使凝血活性减低。同时，通过内激活途径引发继发性纤溶亢进。因此出现了微血栓病性凝血障碍和出血症状。是由于多种病因所引起的血栓止血病理生理改变的一个中间环节。其特点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管中沉积，形成广泛性微血栓。在此过程中，消耗了大量血小板和凝血因子使凝血活性减低。同时，通过内激活途径引发继发性纤溶亢进。因此出现了微血栓病性凝血障碍和出血症状。

5. DIC =栓塞 +出血 临床特点：出血，休克，器官功能障碍，微血管病性溶血性贫血(MHA)

6. 1. 出血 (Bleeding) 凝血因子、血小板过度消耗 纤溶系统激活(子宫，前列腺，肺富含纤溶酶原激活物；应急，缺氧→内皮细胞释放纤溶酶原激活物↑) 纤维蛋白降解产物(FDP)形成,对凝血酶，血小板聚集及纤维蛋白交联抑制

7. 2. 器官功能障碍 Organ Disorders 华-佛综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍。 席-汉综合征(Sheehan syndrome)微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍。

8. 出血 3. 休克（Shock） 器官功能障碍 缺血,缺氧酸中毒 微栓塞 心肌功能障碍 激活补体 及激肽 系统 回心血量 血管扩张 凝血 毛细血管 通透性 血液流动阻力 血粘度

9. 4. 微血管病性溶血性贫血 Microangiopathic Hemolytic Anemia 在慢性DIC和有些亚急性DIC外周血涂片可发现新月形、盔甲形、星形、三角形等变形红细胞，被称为裂体细胞（schistocyte）。裂体细胞变形能力显著降低，脆性增高，容易破裂，发生溶血。 因微血管发生病理变化而导致红细胞破裂引起的贫血，称为微血管病性溶血性贫血。外周血涂片中发现较多schistocyte（超过红细胞数2%），是诊断DIC的重要参考指标。 裂体细胞 (schistocyte)

10. 问题： DIC概念、临床特征

11. （一）凝血过程 1.凝血酶原激活物的形成 正常凝血的回顾 2.凝血酶原（II） 凝血酶（IIa） 3.纤维蛋白原（I） 纤维蛋白（Ia）

12. 内凝系统（体外） 固相激活 Ⅲ（TF） ⅫⅫa 酶相激活 Ⅺ、Ⅸ、 Ⅷ、 Ca2+ TF-Ⅶ、Ca2+ 凝血酶原 激活物形成 (Ⅴ+Ca2+、PL) 凝血酶原凝血酶 凝血酶形成 纤维蛋白原纤维蛋白 纤维蛋白形成 外凝系统（体内） ⅩⅩa

13. 血小板 Ⅸ Ⅸa 血小板 磷脂 内源性凝血系统(Intrinsic Pathway for Blood Clotting) 凝血酶？ Ⅻ Ⅻa 高分子激肽原 前激肽释放酶 Ⅷ Ⅺ Ⅺa Ca2+ Ca2+ Ⅷa Ca2+ Ⅴ Ⅹa Ⅹ Ⅴa Ca2+ 凝血酶原激活物 凝血酶原 凝血酶 Ca2+ ⅩⅢa ⅩⅢ 纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝块

14. 血小板 磷脂 外源性凝血系统(Extrinsic Pathway for Blood Clotting) 组织损伤 组织因子 交联纤维蛋白凝块 Ⅶ Ⅶa Ⅷa Ⅷ ⅩⅢa Ⅴ Ⅹ Ⅹa Ca2+ Ca2+ ⅩⅢ Ⅴa 纤维蛋白 Ca2+ 凝血酶原激活物 纤维 蛋白原 凝血酶原 凝血酶 Ca2+

15. 1.纤维蛋白溶解过程 1）纤溶酶原激活物形成 （二）凝血调节过程 • 2）纤溶酶原 纤溶酶 3）纤维蛋白（原） FDP

16. 2. 体液抗凝（TFPI，AT，PC、PS，PZ等） 3. 单核吞噬细胞系统吞噬作用 4.VEC抗凝： 5.血管内膜光滑完整

17. Ca2+,Xa TFPI Ⅶ,X失活 内皮细胞 组织因子途径抑制物 Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI)

18. 去除凝血酶 抗凝血酶 抗凝血酶 肝素 X2000 去除 Ⅻa, Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa 抗凝血酶和肝素 Antithrombin & Heparin

19. 蛋白C 凝血酶原 凝血酶 蛋白C活化 血栓调节蛋白 蛋白S 内皮细胞表面 Ⅴa,Ⅷa失活 蛋白C系统 Protein C System

20. : 抑制作用 抑制血小板聚集 水解Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ，凝血酶原 纤维蛋白溶解(Fibrinolysis) 受损组织，内皮细胞 前激肽释放酶 Ⅻa 激肽释放酶 组织纤溶酶原激活物 尿激酶原 尿激酶 纤溶酶原激活物 抑制物 纤溶酶 纤溶酶原 纤维 蛋白(原) 纤维蛋白 降解产物

21. 纤维蛋白降解产物 （Fibrin Degradation Products, FDP） 纤溶酶 (Plasmin)具有广泛的丝氨酸水解酶活性，能水解凝血终产物纤维蛋白(fibrin)生成可溶性的纤维蛋白降解产物，也能水解纤维蛋白原(fibrinogen)和其他多种凝血因子、血浆蛋白与组织蛋白。

22. 血小板在凝血中的作用 Effect of Platelets on Blood Coagulation • 血小板在微血管损伤部位adhesion、aggregation，形成血小板栓子 • 血小板膜内侧面的磷脂在活化中外翻,是凝血因子X和凝血酶原活化的反应场 • 血小板活化释放出纤维蛋白原、凝血因子XIII, XI和ADP等，促进凝血 • 血小板受胶原刺激可直接活化凝血因子Ⅺ，受ADP刺激可直接活化Ⅻ • 血小板释放的5-HT、ADP、组胺、阳离子蛋白等能损伤内皮细胞，促进凝血过程

23. 抗凝 • 抗血小板作用(PGI2, 一氧化氮，ADP) • 抗凝作用(组织因子途径抑制物,血栓调节蛋白，抗凝血酶Ⅲ,肝素样分子) • 纤溶作用(组织纤溶酶原激活物) 促凝 • 分泌组织因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等 • 分泌血管性假血友病因子（ Von Willebrand factor, vWF） • 分泌纤溶酶原激活物抑制物 血管内皮细胞在凝血中的作用Vascular Endothelial Cells & Blood Clotting

24. 其它机体抗凝机制 Some Other Clot-inhibiting Mechanisms • 单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合物等促凝物质，清除激活的凝血因子。 • 血流稀释、运走促凝物质和活化的凝血因子。

25. 问题： 凝血和血液凝固调节系统在DIC中的作用

26. 由多种病因引起,通过激活凝血和纤维蛋白溶解系统造成DIC由多种病因引起,通过激活凝血和纤维蛋白溶解系统造成DIC 二.DIC的病因和发病机制

27. （一）组织严重破坏，启动凝血系统 原因：手术、创伤、产科意外、肿瘤，即本症患者常发生于严重感染（败血症、重症肝炎），严重创伤（挤压伤、体外循环），广泛性手术（扩大根治术、大面积灼伤），恶性肿瘤（广泛转移、早幼粒细胞白血病），产科意外（羊水栓塞、胎盘早期剥离），以及其他疾病（溶血性输血反应、呼吸窘迫综合征）等。 机制：III因子进入血液，启动凝血系统

28. Figure 1. Initiation of the coagulation protease cascade by the TF·FVIIa complex. TF is a transmembrane glycoprotein that localizes FVII/FVIIa to the cell surface. The substrates FIX and FX are proteolytically cleaved by FVIIa to form proteolytically active FIXa and FXa.

29. tissue factor,TF • 性质：（thromboplastin,CD142),263 aa,跨膜糖蛋白 • 表达：血管内细胞正常时不表达，感染时表达；血管外细胞正常时恒定表达 • 作用：VII因子，含r-羧基谷氨酸（Gla),Ca2+结合氨基酸

30. 组织因子的活性 组织 组织因子活性（/mg） • 肝脏 10 • 肌肉 20 • 脑 50 • 肺 50 • 胎盘 2000

31. （二）血管内皮受损 原因：内毒素、病毒、缺氧、炎性反应等

32. 血小板附着受损的内皮细 胞表面（单箭头指示） 正常内皮细胞（电镜扫描） 内毒素可直接损伤VEC，或通过TNF、IL-1、PAF、C5a介导VEC的损伤 VEC损伤为什么 会导致DIC？

33. 胶 原 固相激活 Ⅻ Ⅻa K PK 血管结构示意图 1.胶原暴露，激活血液凝固系统 2.释放TF，激活凝固系统 3.损伤的VEC促进与 中性白细胞、MO、 TC及Plt的聚集 4.VEC释放的促凝和抗凝物质 失平衡 受损VEC产生: PAF、vWF等凝血因子； VEC产生: PGI2、TM 等抗凝物质

34. 例1 大肠杆菌内毒素 血中出现脱落内皮细胞 5min 内皮、血细胞变性 24h

35. 机制 XII 胶原暴露 内皮受损 凝血系统激活？ XIIa 纤溶系统激活 补体系统激活 XIIf 激肽系统激活

36. （三）血细胞大量破坏，血小板被激活 1.红细胞损伤 • 原因：血型不符输血、免疫性溶血 • 机制： RBC破坏释放ADP和磷脂

37. ③ 2.白细胞损伤 原因：内毒素、白血病 机制：释放因子Ⅲ和凝血活酶样物质，启 动外凝系统 白细胞 内毒素引起肾DIC

38. 3.血小板损伤 • 原因：内毒素、免疫复合物、内皮受损 • 激活：agonist+receptor  Gp  Sec messengerresponse(adherence,agglutin-ation,release) • 机制： • （1）血小板微聚物堵塞血管； • （2）释放PF3激活凝血酶； • （3）释放凝血因子和其他活性物质

39. PLA2 TXA2 AA PL 效应 收缩蛋白 TXA2 凝血酶 Ca2+-CaM G蛋白 PKC 肌浆网 PLC DG PIP2 IP3 Plt 血小板激活过程

41. 血栓形成过程 血小板激活的同时使GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活 GPⅠ b通过vWF使血 小板与胶原结合,粘附； GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，作用： ①通过“搭桥”使血小板聚集； ②通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变形、聚集

42. 血细胞 凝血因子 纤维蛋白网 磷脂凝血酶↑↑ 血小板 激活的血小板表达 带负电荷的磷脂，促进血凝块 血凝块 血小板在DIC发病中一般起继发作用

43. 图示在ADP作用 下，血小板变形 图示微血栓内 的血小板

44. （四）其它促凝物质入血 • 胰蛋白酶、蛇毒、羊水、细菌、病毒进入血液，直接或间接激活凝血酶，促进DIC发生、发展 病因通过多种途径导致DIC发生、发展！

45. 发病机制小结 组织破坏组织因子入血激活凝血系统 内皮受损激活四个系统 病因 RBC，WBC，Plt受损血液凝固性 其他促凝物质入血，激活凝血系统 DIC始动环节：因子III的进入 DIC中心（主导）环节：IIIIa

46. DIC形成机制 释放组织因子 血管内皮 细胞损伤 微血管病性溶血性贫血 血小板 聚集 大量组织 损伤 广泛微血栓 血管栓塞 缺血组织损伤 纤维蛋白溶酶激活 出血 - 凝血因子水解 纤维蛋白溶解 凝血因子与血小板 耗竭 纤维蛋白 降解产物 凝血酶 血小板聚集 纤维蛋白交联

47. 产科并发症: 胎盘释放组织因子 急性早幼粒白血病:胞浆颗粒释放组织因子 癌细胞:一些癌细胞胞膜表达组织因子 感染性疾病:内毒素外毒素激活单核细胞 IL-6,TNF 内皮细胞组织因子表达↑ 组织损伤:脑、肺、胎盘等组织因子最丰富 引起大量组织因子释放的一些疾病 Causes of Release of Tissue Factor

48. 广泛血管内皮细胞损伤原因 Causes of Extensive Damage of Vascular Endothelial Cells • 严重感染和内毒素血症 • 强烈免疫反应生成过量抗原-抗体复合物 • 持续广泛的组织缺血缺氧 • 严重酸中毒等

49. 影响DIC发生发展的因素 Predisposing Factors for DIC • 单核吞噬系统功能受损 • 肝功能障碍(体内单核吞噬系统的主要脏器,制造凝血因子,抗凝血酶Ⅲ,蛋白C,蛋白S) • 血液高凝状态(妊娠后期:凝血因子含量↑; 酸中毒:肝素活性↓,凝血因子活性↑,血小板聚集性↑) • 微循环障碍 (血液淤滞,血小板聚集,酸中毒:内皮细胞损伤) • 纤溶功能降低(高龄、吸烟、糖尿病和妊娠后期，体内的纤溶功能常明显降低)

50. 问题： DIC的形成机制?