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诊断学思维与血液学疑难病诊断. 一、诊断学思维概述. （一）什么是诊断学思维. 诊断学思维是医学逻辑思维的重要组成部分，是对临床诊断思维方法和思维过程的描述。 1940 年出版的 《 牛津医学 》 第 14 章“临床诊断的推理 ( 医学逻辑 )” ，便把医学逻辑”作为“临床诊断的推理”的同义词来使用。. （二）掌握诊断学思维的意义 1 、诊断学思维是一个医师的基本功 在意大利萨莱若创建的西方最早的医科大学的条例中规定：“除非学生们先前已经在逻辑方面打好了基础，就不能期望他们去学习医学科学，我们决定，若不事先学三年逻辑，便不得学习医学”.
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（一）什么是诊断学思维 诊断学思维是医学逻辑思维的重要组成部分，是对临床诊断思维方法和思维过程的描述。 1940年出版的《牛津医学》第14章“临床诊断的推理(医学逻辑)”，便把医学逻辑”作为“临床诊断的推理”的同义词来使用。
（二）掌握诊断学思维的意义 1、诊断学思维是一个医师的基本功 在意大利萨莱若创建的西方最早的医科大学的条例中规定：“除非学生们先前已经在逻辑方面打好了基础，就不能期望他们去学习医学科学，我们决定，若不事先学三年逻辑，便不得学习医学”
2、正确诊断是临床工作的核心，有意识的学习、应用诊断学思维，是减少误诊的关键因素 自50年代至今，从国外发表的数据看，总体误诊率在30％左右。而国内的误诊率与之相当，达27.8％ 。某些疑难病例的误诊率达到40％以上，器官异位误诊率高达60％，单病种误诊率最高达90％以上。约70%的误诊陷入了思维误区。
（三）、诊断学思维的基本过程 美国约翰斯霍丹金斯大学《内科学的原理和实践》一书，对诊断过程作了具体的描述： 第一是收集事实，包括病史。体检、辅助检查和病程观察。
第二是分析事实，包括： 1、批评性地客观评价所收集到的资料； 2、按重要性排列可靠的发现； 3、选择一个(有时是二个或三个)中心特征； 4、列举可出现这些中心特征的可能疾病； 5、从中选择临床诊断．可以是： （a）一个病，能够最好地解释所有发现； （b）几个病，分别能够很好地解释所有 发现； （c）将所有阳性与阴性发现与最后的临 床诊断相印证，重新加以考察验证。
（四）诊断学逻辑思维的几种方式 1、临床诊断推理中，常用的是类比推理、选言推理和假言推理三者的联合。用类比推理提出就医者可能的疾患，从而构成一个选言推理的前提，用假言推理的否定式来除外一些可能性，用假言推理的肯定式来得到可能诊断或确定诊断。
类比推理:临床类比推理就是我们平常所说的“有点象”，很常用，但如果仅局限在“象”而不进行细致的分析，也会经常出错。类比推理:临床类比推理就是我们平常所说的“有点象”，很常用，但如果仅局限在“象”而不进行细致的分析，也会经常出错。 • 假言推理 : (1) 假设疾病Ｄ有症状Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３ 现在患者Ｐ有症状Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３ 所以患者Ｐ所患可能是疾病Ｄ。 (2)只有具备症状Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，才是 疾病Ｄ，现在患者Ｐ有症状Ｓ１、Ｓ２、 Ｓ３，所以患者Ｐ所患就是疾病Ｄ (3)假设疾病Ｄ有症状Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３ 现在患者Ｐ没有症状Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３ 所以患者Ｐ所患不可能是疾病Ｄ
选言推理 : 就医者P的症状体征Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３， 可能见于疾病Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３ 现在否定疾病Ｄ１、Ｄ２、 所以病人所患可能是疾病Ｄ３
2. 二分法 是一种分类、选择的方法。 根据患者的一些特征性的症状、体征、检查结果，将疾病进行归类，再不断的归类，从而得出最后的几种可能的诊断或确定的诊断。 这是一种不断进行二分的方法，是一种十分有效的方法。现在的一些鉴别诊断学专著，多是采用二分法或类似的分类、归类方法。
（五）、误诊与诊断学思维 误诊的常见原因：1、 医生经验不足（25%）； 2、医生问诊及体格检查不细致（17.3%）；3、医生未选择特异性检查项目（17%）； 4、医生过分依赖或迷信辅助检查结果（14.7%） 上述原因都与诊断学思维的偏差有关
二、从血液学疑难病诊断看诊断学思维（一） 运用诊断学思维分析止缺陷性疾病（二）易漏诊误诊恶性肿瘤（包括血液学肿瘤）的诊断学思维要点
（一）运用诊断学思维分析止血 缺陷性疾病
１、从一个长期未明确诊断病例开始 病例1、反复出血、关节肿大、输血可止、不孕 • 病史：患者女性，28岁。以反复出血28年为主诉。 出生后第四天出现脐带残端渗血不止，运用云南白药等止血药物后 止血。 2岁时无明显原因反复出现皮肤瘀癍，铜钱至手掌大小，可自行消退。 4岁时无明显原因出现左大腿及膝关节肿胀疼痛，局部发热，颜色正常，体温正常，严重时关节不能伸直。各家医院诊断不清，但输注其父全血后症状缓解。以后上述症状反复出现，性质和部位相同，每年发作３－４次，输血后缓解，持续至１４岁后，上述症状未再发生。 １８岁时无明显诱因出现腹痛伴柏油样便，左髋关节不能伸直。拟诊为：血友病？VWD？血小板无力症？，但经止凝血方面检查未明确诊断，输血后缓解。以后腹痛反复出现，每年２－３次，输血后缓解。 ２０岁时无明显诱因出现全程肉眼血尿，洗肉水样，住院一个月，经泌尿系统检查，以及本人及家族成员的染色体和凝血方面检查，未明确诊断，输血后缓解。以后血尿、腹痛、髋关节不能伸直等表现多次发生，输血后可缓解，持续至今。
月经及家族史：１４（５－６）／（２８－３０），量中等，２６岁结婚，孕０产０，家族史无特殊发现。月经及家族史：１４（５－６）／（２８－３０），量中等，２６岁结婚，孕０产０，家族史无特殊发现。 • 查体：左上肢见铜钱大小陈旧性瘀癍，左下肢长度较右侧缩短１cm，轻度肌肉萎缩，膝关节较右侧饱满，活动受限。 • 实验室检查： 血常规：WBC 7.24×109, RBC4.11×1012, Hb126g/L, PLT219×109, Ret1.11%, DC:St12%, Sg62%, E3%, L 20%,M3% 尿三杯实验：全程肉眼血尿 静脉肾盂造影：未发现异常 Ｂ超、Ｘ线检：未发现异常 血沉：１４mm/h 骨髓涂片：大致正常骨髓象 染色体：４６，ＸＸ，Ｇ显带分析未见异常
诊断：出血原因待查 • 问题： ※本例在２８年里不能确诊，诊治过程 中是否有诊断学思维的误区？ ※本例的诊断是什么？
２、止血缺陷性疾病的一般分析方法 （1）病史是诊断线索的第一个路标 （2）对出血表现要认真分析，进一步获取诊断线索 （3）详细查体，进一步获取诊断线索 （4）优化组合、认真分析一期、二期止血障碍筛选项 目，明确进一步检查的方向 （5）分析、选择特异性检测项目
出血对压迫止血、缩血管止血药或输注血小板有效。出血对压迫止血、缩血管止血药或输注血小板有效。 以皮肤出血点、紫癜、淤斑及（或）鼻出血、牙龈出血、经量过多为主要表现 选用PLT和BT(模板刀片法)为筛选试验的优化组合 止血缺陷性疾病的一般分析方法： 一期止血缺陷：血管壁和血小板缺陷所致的止血缺陷 一期止血缺陷 临床特点
常见于原发性或继发性血小板减少症。获得性者常由再障、化疗、放疗、肝病、免疫病、恶性肿瘤等引起常见于原发性或继发性血小板减少症。获得性者常由再障、化疗、放疗、肝病、免疫病、恶性肿瘤等引起 BT延长和 Plt减低 常见于原发性或继发性血小板增多症。获得性者常由骨髓增生症（真红、慢性、骨髓纤维化早期）、严重感染、急性溶血等引起 BT延长和 Plt增多 BT延长和 Plt正常 常见于vWD、GT和低（无）Fg血症。加测血涂片和APTT：若血小板分布堆集且APTT延长，倾向于vWD或低（无）Fg血症；若血小板分散不堆集，且APTT正常，则倾向于GT 除正常人外，常见于血管性紫癜。如遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜和单纯性紫癜等。加做束臂试验，有助于诊断 BT和Plt 都正常 一期止血缺陷筛选试验的优化组合和分析
二期止血缺陷：凝血因子缺陷和病理性抗凝物质存在所致的出血二期止血缺陷：凝血因子缺陷和病理性抗凝物质存在所致的出血 二期止血缺陷 临床特点 自发性或外伤后，患者以深部组织（肌肉、关节）和内脏出血为主要表现 出血对输血（浆）和输针对性的血浆制品有效。 此时选用APTT和PT为优化组合 止血缺陷性疾病的一般分析方法
APTT和PT都正常除正常人外，仅见于遗传性和继发性FXⅢ缺陷症。获得性者常由严重肝病、肝脏肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、抗FXⅢ抗体、自身免疫性溶血和恶性贫血等引起。APTT和PT都正常除正常人外，仅见于遗传性和继发性FXⅢ缺陷症。获得性者常由严重肝病、肝脏肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、抗FXⅢ抗体、自身免疫性溶血和恶性贫血等引起。 • APTT延长伴PT正常多数是由内源性凝血途径缺陷所引起的出血病，如血友病A/FXI缺乏症；血循环中有抗FⅧ、抗FIX或抗FXI抗体存在；DIC时可见FⅧ、FIX、FXI减低；肝脏疾病时可见FIX、FXI减少，口服抗凝剂时可见FIX减少等。但是，FXII、激肽释放酶原和HMWK缺陷时，临床可无出血表现。
APTT正常伴PT延长多数是由外源性凝血途径缺陷所引起的出血病。如遗传性和获得性FⅦ缺乏症，获得性者常见于肝脏疾病、DIC、血循环中有抗FⅦ抗体存在和口服抗凝剂等。APTT正常伴PT延长多数是由外源性凝血途径缺陷所引起的出血病。如遗传性和获得性FⅦ缺乏症，获得性者常见于肝脏疾病、DIC、血循环中有抗FⅦ抗体存在和口服抗凝剂等。 • APTT和PT都延长多数是由共同途径凝血缺陷所引起的出血病。如遗传性和获得性FX、FV、凝血酶原和纤维蛋白原缺乏症，获得性者主要见于肝脏疾病和DIC，口服抗凝剂时可出现FX和凝血酶原减低。此外，血循环中有抗FX、抗FV和抗FII抗体存在时，其也相应延长。临床应用肝素治疗或有类肝素抗凝物质存在时，APTT和PT也都相应延长。
用PT、APTT作筛选试验 • 凝血因子促凝活性和抗原含量测定作表型诊断； • 然后用RFLP/AS-PCR验证突变作基因诊断； • Western印迹、免疫荧光染色、生物代谢标记及PCR等方法判断突变基因异常蛋白的合成和功能。 用这一优化组合的技术平台对11种遗传性出血病，134个家系，447例患者和451名家族成员作检验诊断，准确率达100％，无漏诊和误诊现象。 （瑞金医院资料）
３、对病例１思维的缺陷在哪里？ 发病（自幼、反复） 出血表现（皮下、关节、内脏、） 止血、凝血检查 血管 血小板 凝血系统 抗凝系统 纤溶系统 （现有检查正常） （现有检查正常） （现有检查正常） 思维的缺陷在哪里？
（1）本病例的最后诊断 通过ＦⅩⅢ筛选实验和ＦⅩⅢ测定（ＦⅩⅢ ＜１％），本例的最后诊断是先天性ＦⅩⅢ缺乏症。 先天性ＦⅩⅢ缺乏症特点：几乎都有脐带残端出血，皮下出血、血肿多见，亦可见关节、内脏出血，创伤性出血表现为迟发性，可见颅内出血，有报道可达３０％，女性可表现为不孕、反复自发性流产，男性可表现为少精和不育。输血浆、全血有效。 继发ＦⅩⅢ缺乏晚期胃肠道肿瘤和手术后可继发ＦⅩⅢ缺乏，出血常是致命性的。有报道过敏性紫癜病情恶化时，伴有获得性ＦⅩⅢ缺乏，可能与腹痛和便血有关。
（2）本例的诊断学思维缺陷： ①未抓住主要线索 ②盲目进行大量的检查 ③未对止血缺陷筛选项目进行认真分析。 即便对ＦⅩⅢ缺乏症的表现不熟悉， 如能对筛选项目的结果进行分析，也 可发现重要线索，从而考虑到本病。
（二）易漏诊误诊恶性肿瘤（包括血液学肿瘤）的诊断学思维要点（二）易漏诊误诊恶性肿瘤（包括血液学肿瘤）的诊断学思维要点 某些恶性肿瘤的发病常常较隐匿,各系统特征指向有时不明显,临床表现较复杂,易照成漏诊误诊。对恶性肿瘤的诊断要遵循前述的诊断学思维基本过程和方式。同时，将以下元素融入到诊断学思维中，可减少漏诊误诊的发生。常以发热伴／不伴血液学改变为表现。
1、建立“恶性肿瘤是常见病”的思维 近年来，多种恶性肿瘤的发病率上升，给社会带来了很大的压力，也给临床医生带来了压力。 恶性肿瘤就是常见病。强调建立这一思维并非多余。以NHL为例，近20多年来NHL发病率上升了70%，而漏诊误诊比率也非常高，原因之一就是未把它作常见病看待。
2、在诊断思维过程中重视以下线索的分析 （1）贫血 贫血和体重减轻 ——贫血和体重减轻常见于恶性肿瘤 贫血、骨痛和肾功能改变 ——提示多发性骨髓瘤 贫血和大便潜血实验阳性 ——提示消化道肿瘤 贫血和黄疸 ——提示转移性癌 贫血和淋巴结肿大（肿块） ——提示白血病、淋巴瘤等血液学肿瘤及其他肿瘤 贫血和发热 ——是肿瘤中最常见的表现之一
（2）淋巴结肿大（或其他肿块） 肿块是什么： 淋巴结？肿瘤？囊肿？先天性残留物？ 局部淋巴结肿大可由病毒性感染、上呼吸道感染、淋巴瘤、转移性癌、结核病、近期的免疫接种、牙周脓肿、猫抓伤病以及引流区域淋巴结中的任何部分感染所引起。 全身淋巴结病常提示淋巴瘤、白血病、SLE、结节病、布氏菌病、IM、梅毒、脂质沉积、HIV、用乙内酰尿抗惊厥类药物等
特别注意无痛性浅表淋巴结肿大，即便无症状和其他体征；特别注意无痛性浅表淋巴结肿大，即便无症状和其他体征； ——HL和NHL常以颈和锁骨上淋巴结无痛性肿大为首见表现； ——要考虑上呼吸道、消化道恶性肿瘤转移灶 ——一般表面无红热，呈中等硬度 特别注意检查锁骨上窝是否有淋巴结肿大； ——该位置较深的淋巴结肿大最易被忽略 对可疑病例不要忽略对深部淋巴结肿大的探查； ——纵隔和腹腔淋巴结肿大常与恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤有关 ——查体中注意纵隔上淋巴结肿大可阻塞静脉导致静脉扩张，以 及颈部、手臂和面部肿胀。同样要注意单侧下肢的肿胀。 ——CT等影象资料对纵隔、肺门肿块性质常可提供特殊帮助 最好取完整的淋巴结送检，多作切片； ——针吸活检常不能提供足够的材料以作出全面的分析 ——活检取材深度不够及病理观察不细致是误诊的常见原因 ——不能以一次病理报告的结果就排除肿瘤的诊断 ——对淋巴结活检病理报告为“反应性增生”的判读要特别慎重 对不明原因的淋巴结肿大常规作骨髓细胞学检查
（3）不明原因发热（FUO） FUO定义：①患病时间超过3周；②有数次发热体温超过38.5℃；③一周住院检查后未确定诊断 目前，多数病例在1-2周内就能查清病因，确诊所需要的时间与医生的诊断学思维能力、病例的复杂性和患者的依次性有关。少数病例确诊困难。 恶性肿瘤是FUO的常见原因之一，诊断学思维要求对FUO的病因有基本了解。
FUO“三大病因” 依次是感染、恶性肿瘤、风湿性疾病 依血液科医生的经验，恶性肿瘤可能是最重要原因。
FUO“三大病因” • 感染：结核病（尤其肺外结核）、细菌性心内膜炎、局部且隐伏的感染（如肾周、膈下、前列腺、输卵管卵巢和肝脓肿等）、伤寒、副伤寒、疟疾、巨细胞病毒疾病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、布氏杆菌病、莱姆病、附红细胞体病、HIV感染和爱滋病、慢性脑膜炎球菌血症、淋球菌血症等。
FUO“三大病因” • 肿瘤：最常见原因是淋巴瘤，其次是恶性组织细胞病（对该病目前有新的认识）、肾细胞癌、肝细胞癌和肝脏转移癌等
FUO“三大病因” • 风湿性疾病：SLE、多发性肌炎及皮肌炎、Still病、干燥综合征及白塞病等
FUO的其他原因 列入这一清单的包括：假性发热、习惯性体温过高、药物热、肝炎及肝硬化、炎性肠病、非特异性肉芽肿病、心房黏液瘤等以及不能确诊的病例。
对与FUO有关的肿瘤病因要有基本了解 对FUO强调“考虑常见病因”的必要性，要把癌症 放在重要考虑的位置 肿瘤热具有出现时间不定、热型不定的特点，抗感染治疗 无效 对超过4周的不明原因发热，非感染因素，尤其肿瘤和风湿性疾病的发热几率增高 奈普生等对肿瘤热有特异性退热作用 发热伴随体重减轻、贫血、深部淋巴结肿大或肿块、脾脏 肿大、骨痛、发应性浆细胞增多、球蛋白增高、浆膜 腔积液者，肿瘤的指向更强 强调认真作血涂片分析，常规作骨髓细胞学检查； 要特别注意某些恶性血液病可合并自身免疫性疾病，如 MDS合并SLE、白塞病、干燥综合征，淋巴瘤合并干 燥综合征等，常以发热为表现，临床表现复杂 对未确诊的“肿瘤”患者不宜贸然行试验治疗 影像学检查常用来发现深部病灶
（4）注意分析非特异性实验室检查结果 注意某些恶性肿瘤，包括淋巴瘤、MM可以表现为肿瘤相关性肾小球肾炎，多以肾病综合征为表现 对不明原因的轻度或持续性嗜酸性粒细胞增多，要想到恶性肿瘤的可能 对无系统症状而血沉增快者，要认真排除恶性肿瘤的存在 注意不少淋巴肿瘤可伴自身免疫性溶血性贫血 要强调作多次大便潜血试验
注意不明原因的免疫球蛋白异常、α2-微球蛋白增高、高钙血症等，应坚持作蛋白电泳以及骨髓细胞学检查等注意不明原因的免疫球蛋白异常、α2-微球蛋白增高、高钙血症等，应坚持作蛋白电泳以及骨髓细胞学检查等 认真对待外周血象变化，除不明原因贫血外，特别注意有些恶性肿瘤可伴血小板反应性增多、淋巴细胞比例持续或间断增高等表现
