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白血病治疗的新进展

白血病治疗的新进展. 卫星会 第11届欧洲血液学协会年会. Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech, a division of Janssen-Cilag. 清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变 AML 患者的不良预后. 研究背景. FLT3 突变型， 特别是活化的 FLT3 突变型已经成为预示 AML 患者 CR 后复发的重要预测因素， 此类患者中大多数表现为正常核型。 分析 FLT3 突变对 AML 预后的影响， 意大利的 Ferrara 等进行了一项研究，. 研究设计.

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白血病治疗的新进展

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Presentation Transcript

  1. 白血病治疗的新进展 卫星会 第11届欧洲血液学协会年会 Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech, a division of Janssen-Cilag

  2. 清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变AML患者的不良预后清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变AML患者的不良预后

  3. 研究背景 • FLT3突变型， 特别是活化的FLT3突变型已经成为预示AML患者CR后复发的重要预测因素， • 此类患者中大多数表现为正常核型。 • 分析FLT3突变对AML预后的影响， 意大利的Ferrara等进行了一项研究，

  4. 研究设计 • 73例正常核型的AML患者入组 • 44例男性，29例女性， 中位年龄54岁， • 16例（22％）检测到FLT3突变，

  5. 研究设计 • 年龄<60岁的患者 　诱导方案:ICE(去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　＋依托泊苷） 　巩固方案:NOVIA（米托蒽醌＋中剂量阿糖胞苷） • 年龄>60岁的患者 　诱导方案:ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷） 　巩固方案ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）

  6. 研究设计 • CR1期接受外周血造血干细胞动员， 随后接受自体造血干细胞移植。 • 预处理方案: 56例患者预处理方案:连续4天输注去甲氧柔红霉素＋白消安， 　若年龄>60的患者预处理方案:连续3天输注去甲氧柔红霉素＋白消安， 　其余17例患者用经典的Bu-Cy预处理方案

  7. 结果 • 伴有FLT3突变的患者外周血白细胞计数、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚细胞百分比均较无突变的患者显著高， • 但移植后两组OS和DFS无显著差异。 • 结论： 清髓性化疗＋自体造血干细胞移植可以克服FLT3突变对AML预后 的不良影响

  8. 氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素治疗年轻初治AML有效且较安全

  9. 研究背景 • 氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素方案是一种有效且耐受性良好的治疗AML的诱导方案。 • 美国Lonial等的研究， 比较了FLAI与ICE方案治疗AML的疗效与安全性

  10. 研究设计 • 112例年龄<60岁的初治AML患者进入本研究， • 患者随机分组: 57例接受FLAI作为第一个诱导治疗方案 55例接受ICE作为第一个诱导治疗方案

  11. 研究设计 缓解后治疗: • 诱导治疗CR后大剂量Ara-C(HDAC)巩固, • 随后患者接受第二个巩固治疗:米托蒽醌＋依托泊苷＋Ara-C • 自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植

  12. 结果 • 第一个诱导治疗后，FLAI组的CR率为74％， 而ICE组为51％（P=0.01) • 诱导期间死亡率分别为2％和9％ • 血液学和非血液学毒性， 特别是胃肠道症状FLAI组显著低于ICE组，

  13. 结果 • 在中位随访期17个月时，2组患者持续CR率分别为 30％和38％ • 研究结果表明， FLAI作为AML初治患者的诱导方案有效且毒性较低

  14. FLAG-IDA方案治疗难治复发的AML

  15. 研究背景 • 许多联合化疗方案已经用于难治性和复发AML患者的治疗，但总体预后仍然很差，CR率仅30％～40％， • 再次诱导治疗的目标：达到长期CR并为造血干细胞移植提供一个平台，以延长DFS和OS。

  16. 研究设计 • 研究目的： 　评价氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔红霉素（IDA）和粒细胞集落刺激因子（G-CFS）联合治疗难治性和复发AML患者的疗效和安全性。

  17. 研究设计 • 74例AML患者研究进入本研究 • 35例男性，39例女性，平均43岁 • FLAG-IDA方案： 　　　　氟达拉滨30mg/m2 Ara-C2g/M2ｘ5d, IDA10mg/m2ｘ3d G-CSF5mg/kg自第6天始至粒细胞恢复

  18. 研究设计 • 所有患者均进行了细胞遗传学评价： 　低危组： 4例（5.4％） 　中危组：30例（40.6％） 　高危组：31例（41.8％） 9例患者（12.2％）未能提供核型分析。 • 54例患者（72.9％）为第一次复发， 20例患者对传统的化疗方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔红霉素）耐药。

  19. 研究结果 • 复发组患者CR率为48.6％，难治组CR率为40％； • 5例（6.7％）死亡，1例死于真菌感染，死于脓毒血症和脑出血各2例。 • 33例（44.5％）患者对FLAG-IDA耐药。

  20. 研究结果 • 所有患者都有严重的粒细胞减少，CR患者外周血中性粒细胞>0.5*109/L的平均时间为20天；血小板计数> 20*109/L的平均时间是23天。 • 在粒细胞缺乏期，25例患者发生脓毒血症（33.7％），发热性粒细胞减少持续时间平均为7天。 • 最常见的非血液学毒性是黏膜眼炎和血清胆红素升高。

  21. 结论 • 在36例有效的患者中，DFS和OS分别为10个月和12个月， • 达到CR后，21例患者接受了allo-SCT, 4例接受自体移植。21例接受all-SCT的患者DFS为18个月。 • 结论表明，FLAG-IDA是一种耐受性好，有效的治疗难治性和复发的AML患者的二线方案，其毒性可以耐受，能使大多数患者接受进一步治疗，包括造血干细胞移植。

  22. 老年AML应选择强烈化疗还是维持治疗

  23. 研究背景 • 目前老年急性粒细胞白血病（AML）患者的治疗仍有争议， • 大量研究已经证实了在这部分患者中进行强烈化疗的好处。 • 意大利Mettivier等的研究，评价强烈化疗和维持治疗对65岁以上老年AML患者生存的影响。

  24. 研究设计 • 2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者， • 男性30例，女性24例，中位年龄73岁。 • 27例（平均71岁）接受了强烈化疗（如FLAG和MICE方案） • 27例（平均78.5岁）接受了维持治疗（如小计量阿糖胞苷和／或支持治疗）。

  25. 结果 • 强烈化疗组中有12例患者（45％）获得完全缓解（CR）， • 中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别为4.47个月和7.15个月， • 治疗相关死亡率为25％；

  26. 结果 • 维持治疗组中有8例患者（30％）获得CR， • EFS和OS分别为4.22个月和4.94个月。 • 结果表明，强烈化疗组患者的CR率较高，但OS和EFS与维持治疗组无统计学差异（P＝0.7）

  27. 研究结论 • 作者认为：强烈化疗不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治疗策略来提高这部分患者的EFS和OS， • 如抗CD33单抗用于这种预后不良疾病的治疗， 特别是在强烈化疗或小剂量化疗后获得CR患者的维持治疗中

  28. IRISⅢ期研究随访5年的最新数据

  29. 伊马替尼的优越性 主要表现在： 1、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，5年总生存率为89％。 2、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达95％ （干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57％和60％）。 3、＜4％的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。

  30. 伊马替尼的优越性 主要表现在： 4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效反应可能出现较晚，但同样可以持久。 5、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗5年时，这一比例已经降至不足1％（表1）。

  31. 伊马替尼作为CML治疗的一线药物

  32. 巩固和维持治疗中使用美罗华可以延长ZAP-70阳性和阴性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的持续反应时间巩固和维持治疗中使用美罗华可以延长ZAP-70阳性和阴性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的持续反应时间 G Del Poeta,1 MI Del Principe,1P Niscola,1 L Maurillo,1 A Venditti,1 F Buccisano,1MA Irno Consalvo,1 C Mazzone,1 R Marini,1 G Suppo,1A Zucchetto,2 F Luciano,1 D Piccioni,1 V Gattei,2 F Lo Coco,1 P de Fabritiis,1 and S Amadori1 1Dept. of Hematology,University “Tor Vergata”, Rome, Italy; 2Clinical and Experimental Hematology Research Unit, CRO, IRCCS, Aviano (PN), Italy

  33. 背景 • R+化疗可以减少肿瘤负荷到最小残余疾病（MRD）水平，从而改善CLL患者预后(Schulz et al., 2002; Keating et al., 2003) • 福达华联合美罗华续贯治疗可以提高有症状的初治CLL患者的缓解率并延长治疗反应时间 (Del Poeta et al., 2005) • 生物学参数分析，有助于对疗效差异作出解释,而不受治疗影响 • 风险分层评估模型应包含相应的免疫学和细胞遗传学特征 • 无VH基因突变和ZAP-70蛋白高表达预示治疗反应率低，长期生存时间短(Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999; Crespo et al., 2003; Rassenti et al., 2004; Del Principe et al., 2006) Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  34. 福达华联合美罗华治疗初治CLL：目标 • 福达华联合美罗华续贯治疗有症状的初治CLLII 期研究 • 大约有1/3的患者接受了美罗华的维持/巩固治疗 • 目标 • 判断缓解率(OR)、无疾病进展（PFS）和长期生存（OS） • 判断进行维持/巩固治疗是否可以延长反应时间 • 评估ZAP-70蛋白表达对患者治疗结果的影响 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  35. 福达华联合罗华治疗初治的CLL：方案 诱导治疗阶段 30 天 (间隔 21–150) 福达华 25mg/m2 美罗华 375mg/m2 CR, PR 或 SD的患者 1 5 9 13 17 21 1 2 3 4 周 周 巩固/维持治疗阶段 –　治疗后，16名患者骨髓中CD5+, CD19+, CD79b-细胞>1%–在治疗后的6个月内，10名患者的外周血淋巴细胞CD5+, CD19+, CD79b->1000/μl 巩固治疗 维持治疗 美罗华 150mg/m2 美罗华 375mg/m2  随后治疗 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 月 月 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  36. 患者特征(n=72*) *2名患者使用过福达华，使用美罗华前因疾病进展而死亡 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  37. 材料和方法 • ZAP-70蛋白TK通过多色流式细胞学方法检测 • 20% 作为 ZAP-70阳性的截点 • 在骨髓中检测到 >1% CD19+, CD5+, CD79b- CLL 细胞作为MRD 阳性的阈值 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  38. 毒性 (WHO) Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  39. 治疗反应 (n=70; NCI 标准) 100 80 60 患者 (%) 40 20 0 CR PR NR Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  40. 0 12 24 36 48 60 72 84 96 无进展生存和总的生存率:所有患者 无进展生存 总的生存 1.0 1.0 0.9 0.9 5年71% 0.8 0.8 6年89% 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 累积均分生存率 持续反应率 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 12 24 36 48 60 72 治疗月份 治疗月份 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  41. 无巩固/维持治疗 巩固/维持治疗 有ZAP-70 表达与巩固/维持治疗反应时间和无疾病进展：所有的患者 有ZAP-70的无疾病进展生存时间 巩固/维持治疗的持续时间 1.0 1.0 87% 0.9 0.9 95% 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 累计均分生存率 持续反应率 0.5 0.5 54% 36% 0.4 0.4 0.3 0.3 ZAP-70– 0.2 0.2 ZAP-70+ 0.1 0.1 p=0.02 p=0.0002 0.0 0.0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 诱导治疗的月份 诱导治疗的月份

  42. ZAP-70– ZAP-70+ 巩固/维持治疗的反应时间和ZAP-70表达 ZAP-70患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=26) ZAP-70+ 患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=35) 1.0 1.0 0.9 0.9 100% 0.8 0.8 67% 0.7 0.7 0.6 0.6 67% 0.5 0.5 No consolidation/maintenance 0.4 0.4 0.3 0.3 Consolidation/maintenance 持续反应率 持续反应率 0.2 0.2 0.1 0.1 p=0.02 p=0.02 0% 0.0 0.0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 诱导治疗月份 诱导治疗月份 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  43. ZAP-70– ZAP-70+ Duration of response within the consolidation/maintenance treated and ZAP-70+ subsets of patients Duration of response by ZAP-70 in consolidation/maintenance treated patients (n=26) Duration of response by consolidation/maintenance in ZAP-70+ patients (n=35) 1.0 1.0 0.9 0.9 100% 0.8 0.8 67% 0.7 0.7 0.6 0.6 67% Rate with continuing response Rate with continuing response 0.5 0.5 No consolidation/maintenance 0.4 0.4 0.3 0.3 Consolidation/maintenance 0.2 0.2 0.1 0.1 p=0.02 p=0.02 0% 0.0 0.0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 Months from induction treatment Months from induction treatment Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  44. 结论 • 化疗联合美罗华可以提高B-CLL患者诱导缓解率 • 在巩固/维持治疗中使用美罗华作用明显 • 延长反应时间和避免早期复发 • 提高临床疗效，尤其在其他预后差(ZAP-70+)的患者 Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037)

  45. 谢 谢

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