OPIOIDLER ve ANTAGONISTLERI

1. OPIOIDLER ve ANTAGONISTLERI Uz.Dr. Nebahat G�lc� AIB� Tip Fak�ltesi Anesteziyoloji AD Mart 2007

2. Tanim Opium: Afyon Opioid: Afyona benzer Opiatlar: Dogal ve sentetik maddelerin tamami

3. Papaver somniferum

4. Papaver somniferum M.�. 6000 yillarina ait arkeolojik kayitlarda vardir. S�merler �eglence �i�egi� olarak adlandirmistir. Latince �somnus� uyku, �somnus-ferre� uyku getiren demektir Dogurganlik, talih ve aski simgeler Afrodit�in sevgilisi Adonis�in yasini tutarken akan g�z yasindan olustugu s�ylenir �Tanri�nin kendi ilaci� adi verilmis (1904)

5. Tarih boyunca, kanamayi durdurucu, spazm ��z�c�, afrodizyak, ter s�kt�r�c�, ekspektoran, hipnotik, analjezik ve sedatif olarak kullanilmis

7. Opioidler Papaver somniferum un bas kisminin kurutulmus �zsuyu, 20 �esit alkaloid,%10 morfin i�erir G��l� analjezik (santral etki ile) ancak NSAI�lardan farkli olarak antipiretik veya antienflamatuvar etkisi yok

8. Agri A delta (miyelinli) ve C (miyelinsiz) liflerle spinal kord substansia gelatinosa�ya agri duyusu iletilir. Burada P maddesi ve glutamat ile uyarim 2. n�rona aktarilir. Subs. Gelatinosa�da 2. n�ron disinda enkefalinerjik ara n�ronlar vardir. Bunlar preganglionik u�la sinaps yapar. Hem n�rotransmitter salinmasini engelleyerek presinaptik, hem de postsinaptik agri inhibisyonu yapabilirler. Bu n�ronlar supra spinal inen yol ile aktive edilir

9. 1. Subs. Gelatinosa�dan �ikan 2. n�ronlar ya spinotalamik yol periaquaductal gri madde talamus 3 n�ron post santral girus�a ulasir. Agrinin yer, siddet, zaman gibi ayird ettirici �zelliklerini algilamayi saglar ya da 2. Spino retik�lo diensefalik polisinaptik yol beyin sapi altindaki retik�ler formasyon, talamus ve limbik sisteme ulasir. Agriya duyusal (affektif) ve otonomik cevaptan sorumludur.

10. Agrinin baskilanmasi Mezensefalonda silvius kanali �evresinde yerlesik periaquaduktal gri madde (anti nosiseptif retik�lo spinal) vardir. Burasi opioid resept�r�nden zengindir ve subs. gelatinosadaki ara n�ronlarin aktivasyonundan (indirekt yol) veya seratonin ve noradrenalin salinimi (direkt yol) sorumludur:::::Analjezi

11. Beynin analjezi ile ilgili b�l�mlerinde m� 1 resept�r� boldur ve burada saglanan analjeziye supraspinal analjezi denir. Spinal d�zeyde ise presinaptik m� ve kappa resept�rleri ile inhibisyon saglanir. N�ro aksiyel yolla verilen morfin hem spinal hem de kortikal (supra spinal) analjezi saglar

12. Opioid resept�rleri Agonist M� (OP3) Kappa (OP2) Delta (Op1) Morfin �������Agonist Agonist - Fentanil������.. Agonist - - Sufentanil������Agonist Agonist Agonist Antagonist Nalokson������.Antagon. Antagon. Antagon. Naltrekson�����.. Antagon. Antagon. Antagon. Karisik Pentazosin�����.. Antagon Agonist - Butorfanol�����...Kismi agon. Agonist - Nalorfin������...Antagon. Agonist - Buprenorfin����� Kismi agon. Antagon. -

13. Endojen Opioid Peptitler Opioidler SSS�teki endojen opioid sistem resept�rlerini taklit ederek analjezi saglar. Bunlar: 1. Pro oopio melano kortin 2. Proenkefalin A 3. Proenkefalin B endojen sistemleridir Resept�rler; OP1 (delta), OP2 (kappa), OP3 (m�) ve yeni bulunan OP4 (nosiseptin /orfanin)

14. M� resept�r ��morfin. (B-endorfin, morfine, ve enkefalinler i�in primer ligand) Delta resept�r �. Fare vas Deferensinde bulunan endojen enkefalin ligandi Kappa resept�r �� ketocyclazocine, prodinorfin, dinorfin A and B�den olusan peptidlerin resept�r�. Sigma resept�r �� SKF-10,047, N-allylnormetazocine. Nalokson ile antagonize olmadigindan ger�ek opioid resept�r� olmasi kuskulu, belki fensiklidin (ketamin) resept�r� olabilir.

15. Opioid resept�rlerinin �ogu spinal kord lamina 1 ve substansia jelatinosa tabakasinda bulunur; ? M� 70% ? Delta 24% ? Kappa 6% Eszamanli olarak bu tabakalar ayni zamanda agri tasiyan C liflerinin bulundugu katlardir.

17. Opioidler N�ron membraninda Hiperpolarizasyon ile inhibisyon yapar 1. Adenilil siklaz inhibisyonu 2. Ca girisinin azaltilmasi 3. K kanallarinin a�ilmasi K artmasi

18. Morfin sentezi asamalari L tirozin Coclaurine Norlaudanosolin Retik�lin Salutaridin Tebain Kodein (metil morfin)

19. Opium alkalodileri 20�den fazladir. Gruplara ayrilirsa: 1. Fenantren alkaloidler: Morfin %8-15, kodein %0.5, tebain 0.2 bulunur. 2. Benzil izo kinolin alkaloidler : Noscapin %6 ve digerleri %1 bulunur. Analjezik �zellikleri yok

20. Hashasli Hamur Isleri Kullanilan hashas analjezi saglamaz ama hassas testlerle idrarda eser miktarda morfin tespit edilebilir

22. MORFIN FW Sert�rner tarafindan izole edilmistir (1805) HCl veya s�lfat tuzu seklinde En g��l� ve en ucuz analjezik 10-15 mg SC yapilinca etki 20 dk baslar, 4-6 saat s�rer. IV etki 1-2 dk baslar ve daha kisa s�rer. Oral alininca biyoyararlanim %15-64 arasinda degisir. Diasetil morfin (heroin, eroin) burundan kullanilir.

23. Morpheus, Yunan r�yalar tanrisidir, Uyku tanrisi Hypnos�un ogludur. Iki kardesi Icelus (korkutucu) and Phantasus (hayalet). R�yalar iki kapidan gelir; ger�ek r�yalar i�in boynuz kapisi, yalan r�yalar i�in fildisi kapisi. Icelus kus ve hayvan, Phantasus cansiz nesneler seklinde g�r�l�r. Morpheus her insani ele ge�irebilir.

26. Morfin v�cutta Karacigerde morfin 3 glukuronat�a (inaktif), az kismi morfin 6 glukuronat�a (aktif) d�n�s�r. B�breklerden atilir. Ayrica etkin olan kodein (dimetil morfin) ve nor morfine de kismen �evrilebilir.

27. Morfinin Santral Etkileri Agri algisini engellemedigi halde agriya reaksiyonu hemen daima azaltir, kisi agri duysa bile kendini rahat hisseder. Diger ila�larda analjezi SSS depresyonu ile birlikte iken, morfin SSS depresyonu yapmadan ve miyozise bagli hafif g�rme azligi disinda diger duyulari etkilemeden analjezi saglar.

28. Gerginligi azalttigi i�in �fori, normal kisilerde alinirsa disfori, sedasyon yapar Anti konv�lsan degil hatta tetikleyebilir Libidoyu azaltir Solunumu deprese eder (gn. 15-20 mg asinca). Beyin sapi solunum mrk uyarani kan CO2�dine karsi duyarliligi azaltir. Solunum 3-4�e kadar d�ser. Ancak hipoksiye duyarli kemoresept�rler �alismaktadir ve solunum sayisi artirilmadan sadece %100 oksijen solutulmasi ile Oksijen Apnesi olusur.

29. Solunum yetmezliginde ilave CO2 retansiyonu ile koma, sol kalp yet.�nde ise solunum isini azaltarak rahatlama saglar Bulbus �ks�r�k mrk depresyonu ile �ks�r�g� keser Idrar retansiyonu 4 ventrik�l tabaninda postrema b�lgesindeki kemortesept�r tetikleyici b�lge uyarimi ile bulanti kusma yapar. Ancak asiri dozda kusma deprese olur

30. 1903 tarihli tibbi bir dergiden 

31. Miyozis (santral yolla) yapar. Ancak ileri evrede hipoksiye bagli midriyazis olabilir. G�z�n mezensefalondaki parasempatik merkezi olan Edinger Westphall �ekirdegindeki inhibisyonu kaldirir. Bradikardi ve ortostatik hipotansiyon Hipotalamik etki ile hipotermi Gonadotropinlerde azalma, empotans

32. Morfinin Periferik etkileri Agiz kurulugu Barsak spazmi, kabizlik (ishal tedavisinde) Safra koligi (tedavide atropin, nalokson, 0.6 mg nitrogliserin) Idrar retansiyonu (sfingterleri b�zer, ADH artirir) Oksitosin ardindan verilince uterus kasilmasini normale �evirir Histamin ile astimi artirir (kontrendike) Ciltte Lewis�in ��l� cevabi (fiziksel �rtiker)

33. Morfin Kirmizi re�eteye tabiidir Oral ila� 10 g�nden, parenteral ila� 5 g�nden �nce yeniden re�ete edilemez.

35. Gide�nin Istanbul�un Zevkleri adli tablosu

36. Morfin Verilme Yollari IM SC IV Oral Intratekal Epidural Rektal Transnazal Transmukozal

37. Opioid Analjezik Endikasyonlari Yaralanma/kolik agrisi Kronik agri Obstetrik analjezi Akut MI Premedikasyon Genel anestezi Akut sol kalp yet (dispne tedavisi) Epidural analjezi Diyare �ks�r�k

38. Kontrendikasyonlari Kafa travmasi Safra ameliyatlari Astim Amfizem, kifoskolyoz, obesite Konv�lsiyon MAO inh kullananlar (2 hf) Deliryum tremens Hipovolemi Prostat b�y�mesi

39. Dikkatli / az dozda kullanilacak Yaslilik Hipotiroidi Karaciger hst B�brek hst

40. Morfin Entoksikasyonu Parenteral 30 mg, oral 120 mg �zeri Belirtiler: 1.Koma 2. Solunum depresyonu 3. Pin point pupil Tedavi: Nalokson, K permanganat ile mide lavaji, Na s�lfat ile p�rgasyon (Mg kullanilmaz)

41. Morfin toleransi /Bagimlilik Resept�r duyarliliginin azalmasina bagli farmakodinamik tolerans 3-4 gr�a kadar �ikilabilir Diger opiodlere de tolerans gelisir

42. Morfin aniden kesilirse 8-12 saat sonra yoksunluk sendromu baslar Islak belirtiler (rinore, lakrimasyon, terleme) ve esneme �nce huzursuz bir uyku sonra irritasyon, titreme, midriyazis, TA y�kselmesi, tasikardi, kaz derisi g�r�n�m�, kusma, hapsirma, diyare, karin agrisi, ejek�lasyon

43. 36-72 saatte belirtiler azami olur sonra hafifler, 7-10 g�nde ge�er Metadon yoksunlugun s�resini uzatir siddetini hafifletir Nalokson verilirse yoksunluk sendromu 1-2 dk i�inde baslar ve 0.5 saat s�rer

44. Kodein Metil Morfin, dogal opioid Tek basina veya bir NSAI ila� ile birlikte 10-15 mg verilince antitussif 20 mg�in �zerinde analjezik (kodein fosfat ise 30mg) 30 mg kodein 650 mg aspirine 2-3 mg morfine denk Oral/ SC/IM

45. Hidromorfon, Oksimorfon, Pantapon, Heroin Yari sentetik Daha g��l�ler Heroin/Eroin (diasetil morfin), metaboliti 6-0 asetil morfin�dir. Morfinden daha fazla bagimlilik yapar. Ingiltere ve Kanada disinda ila� olarak kullanimi yasak.

46. Sentetik Morfin Agonistleri Meperidin (petidin) Fentanil, Sufentanil, Remifentanil, Alfentanil Difenoksilat Loperamid Tilidin Anileridin Pimonidin Fenoperidin Metadon Dekstromoramid Levasetilmetadol Dekstropropoksifen

47. Meperidin Fenilpiperidin Oral / IM/ IV Yapisi atropine benzer 75-100 mg=10 mg morfin Daha hizli etki baslangici, benzer solunum depresani etki, daha az bulanti kusma, kabizlik Obstetrik i�in ideal Metaboliti normeperidin, yarilanma �mr� 14-21 saat, SSS stim�lan (hal�sinasyon, tremor), konv�lsan

48. Fentanil, Remifentanil Fentanil, morfinden 80 kat, meperinden 1000 kat daha g��l� Remifentanil etki baslamasi 1-1.5 dk, yari �mr� 8-12 dk (en kisa narkotik) Fentanil TTS; 25/ 50/ 75/ 100 mg, etki 24 saatte baslar 72 saat s�rer

49. Metadon Difenilpropilamin Etkisi morfinden ge� baslar ve uzun s�rer 15-20 mg�i 10 mg morfine denk �fori ve eroin �zlemini azaltir, oral kullanilabilir, daha az bulanti-kusma yapar:::: bagimlilik idame programinda kullanilir G��l� antitusif

50. Agonist-Antagonist Opioidler Buprenorfin Tramadol Pentazosin Nalbufin Propiram Daha az bagimlilik ve yan etki saglanmasi amaci ile gelistirilmisler

51. Tam agonistlerden farklari Daha zayif analjezi Tavan etkileri var Daha az solunum depresyonu Spinal analjezi Tek basina morfin gibi, d�s�k dozda ve morfinle birlikte verilince antagonist davranirlar Disfori ve daha az bagimlilik yaparlar

52. Buprenorfin Kismi agonist 0.4 mg�i 10 mg morfine esdeger IM/ sublingual/ IV/ premedikasyon ve postop analjezide Opioid bagimlisinda metadona alternatif

53. Tramadol Bagimlilik potansiyeli d�s�k Parsiyel agonist Miyozis yapmaz D�s�k dozda antitusif Opioid resept�r� yanisira noradrenail ve seratonin mod�lasyonu ile de analjezi saglar Oral/ im 50-100 mg 4-6 s Sedasyon %5-6, naloksonla antagonize edilmez Bulanti, agiz kurulugu, terleme, hipotansiyon

54. Opioid Antagonistleri Nalokson Naltrekson

55. Nalokson Tam antagonist, tek basina etkisiz Solunum depresyonu ve bagimlilik yapmaz T�m opioid resept�rlerini bloke eder Solunum depresyonunu, analjezi, koma, miyozis, konv�lsiyon, GIS sikayetleri, biliyer spazm, hipotansiyon, hiperglisemi, azot protoksidin analjezisini ve vazopressin artisini da antagonize eder Hipnotik ve alkol etkilerine karsi etkisiz 2-4 mg 50 dk da bir tekrarlanir, postop 1.5 mcg/kg 3 dk da bir tekrarlanir, YD i�in 0.01 mg/kg Bagimlilarda tarama testi olarak kullanilir

56. Naltrekson Tam antagonist Bagimlilik tedavisinde idamede kullanilir. Kisi eroin alsa bile �fori olusmasini engeller

57. Kronik Kanser Disi Agrida Kullanim Stabil psikososyal durumda, nosiseptif agrili hastada orta dozda, uzun etkili veya transdermal preparatlar uygun. Eger hastanin psikososyal durumu stabil degil, agrisi n�ropatik ise y�ksek doz opioidden kismi fayda g�r�r.

58. Kanser disi agrida kullanima �rnekler Siddetli osteoartriti olan yasli kadin hasta, agri �zellikle y�r�rken ve gece uyurken oluyor, parasetamole cevapsiz, NSAI ve coxib ila�lari mide sikayeti nedeni ile kullanamiyor:::1 gr opioidle kombine oral opioid Herpes zoster sekeli n�ropatik agrili yasli erkek hasta, �zellikle g�mlegin temas ettigi anlarda agrili:::opioid agriyi %20-30 azaltir ancak tam analjezi saglanamaz

59. Kanser disi agrida kriterler Daha az yan etki beklenen diger ila� ve y�ntemler basarisiz olduysa Opioidin sagladigi fayda �nemli ve kalici ise Yasam kalitesinde saglanan iyilesme olusan yan etkileri tolere ettirecek d�zeyde ise

60. Opioidler Bagimlilik Yapar mi? Potansiyel olarak evet! Derlemelerde bagimlilik insidansi kanser disi kronik agrida %0-50, kanser agrisinda %0-7 bulunmus Ancak hen�z t�m d�nyada bagimlilik tanisinda ge�erliligi kabul g�rm�s bir test yok

62. Analjezi? Anti-hiperaljezi? Agrida sadece impulslarin islenmesi degil zamanla n�ronal plastisite ile agriya karsi hipersensitivite olusmasi da patogenezde �nemli rol oynar. Saf opioidler sadece agriyi tedavi ederken Buprenorfin gibi parsiyel agonistler bu hassaslasmayi da �nleyerek opioidlere karsi gelisen �zellikle postop akut toleransin tedavisinde �mit vadediyor Guy Simonnet. Opioids: From analgesia to anti-hyperalgesia? Pain 118 (2005) 8�9

63. Preparatlar Morphine HCl amp, Morfinal SR kaps, MST Continus kaps Kodein: majistral ila�larda Aldolan amp, Dolantin tb/damla/amp Lomotil tab/damla (atropinle kombine difenoksilat) Polamidon amp/damla, Dolophine HCL tb (metadon) Jetrium tb/damla (dekstromoramid) Fentanil amp, Durogesic TTS Doloksen kaps, Darval tab (dekstropropoksifen) Contramal kaps /amp (tramadol) Temgesic amp/tab (buprenorfin) Naloxon amp

64. Son S�z Agri her sart altinda mutlaka tedavi edilmelidir! Opioidler yaklasik 8000 yildir agri tedavisinde insanligin hizmetindedir

65. Tesekk�rler