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第十七章 激素. Humors. Lady A : Why do you always look slimmer than I? Lady B : Just because my leptin gene is better than yours Mr. A : Why are you so happy all day long? Mr. B : That’s because my oncogenes are always in a normal condition. 激素的定义.
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Humors Lady A: Why do you always look slimmer than I? Lady B: Just because my leptin gene is better than yours Mr. A: Why are you so happy all day long? Mr. B: That’s because my oncogenes are always in a normal condition
激素的定义 • 经典的定义——激素是由特定的组织产生并分泌到血流之中，通过血液的运输到达特定器官或组织，而引发这些器官或组织产生特定的生理生化反应的一类化学物质( By Starling and Bayliss) 。 • 更广泛的定义——激素是一类非营养的、微量（微摩尔或更低浓度）就能发挥作用的细胞间转导信息的化学物质。就动物而言，分泌激素的细胞被称为内分泌细胞，受激素作用的细胞被称为靶细胞。
Limits of classic definition • Specialized tissues for hormone synthesis • Blood for hormone distribution pheromone? • A separate target organ
Commonly Occurring Hormones Animal Hormones 1）Endocrine Hormones，Paracrine Hormones and Autocrine Hormones 2）Gland Hormones, Neural Hormones, and Tissue Hormones Plant Hormones Insect Hormones
动物激素的进一步分类 • 内分泌激素 • 旁分泌激素 只作用于临近的细胞，如前列腺素、阿片肽以及一些多肽生长因子 。 • 自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞，如刺激T细胞分裂的白细胞介素-2和某些细胞癌基因的产物 。 • 内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来的细胞内发挥作用。
激素的一般性质 • 需要产生和分泌激素的生物——复杂的多细胞生物 • 激素的分类 • 激素的化学本质 • 浓度低——动物在静息状态下，血液肽类激素的浓度为10-12~10-10mol/L，固醇类激素的浓度为10-10~10-8mol/L。 • 作用能产生强烈的生物学作用
激素的分类 • 化学本质分为肽类或蛋白质激素、固醇类激素、氨基酸衍生物激素、脂类激素等几类。 • 按照溶解性质，则可以将激素简单地分为水溶性激素和脂溶性激素。 脂溶性激素和水溶性激素的性质比较
激素的定量 • 化学分析法（chemical assay） • 生物活性测定法（bioactivity assay） • 放射免疫测定法——由Rosalyn Sussman Yalow创立
激素作用的一般特征 • 高度的特异性——由受体决定 • 微量就能发挥作用——因为激素与受体的亲和力极高，另一方面是因为激素在作用过程中存在一种级联放大的机制。 • 水溶性激素的作用往往需要“第二信使”——已发现的第二信使有：cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、甘油二酯（DAG）、神经酰胺、花生四烯酸和NO等。 • 可能产生“快反应”或“慢反应” • 饱和性 • 脱敏性和终止作用
General Characteristics of Hormones • Chemical Nature Extremely diverse Hydrophobic and Hydrophilic • Highly regulated secretion • Pre-hormone hormone • “Acute effects” and “chronic effects”
受体和配体 • 定义 • 受体的本质、结构和分类 1. 细胞内受体——细胞质受体和核受体 2. 细胞表面受体 （1）G蛋白偶联受体（GPCR或7TM） （2）离子通道受体 （3）酶受体 （4）无酶活性但直接与细胞质内的酪氨酸蛋白质激酶相联系的受体 （5）其他受体
7 段疏水的结构域= 7段跨膜的α螺旋 GPCRs • 膜整合蛋白 • 信号从胞外向胞内传递 • 激活异源三聚体G蛋白 • 激活或抑制效应器
大多数检测小分子或肽。 • 人类基因组第四大基因家族 (> 800个) • 激素、趋化因子、神经递质、钙离子等。 • 嗅觉、视觉、味觉 • 光子激活视蛋白 • 凝血酶受体激活它本身 GPCRs • 40%的临床上的药物作用靶点是GPCR
离子通道受体 乙酰胆碱的烟碱型受体
无酶活性但直接与细胞质内的酪 氨酸蛋白质激酶相联系的受体
受体的基本性质 • 与配体结合的高度专一性 • 与配体结合的可逆性 • 与配体结合的高亲和性 • 与配体结合的饱和性 • 与配体的结合可产生强大的生物学效应 激动剂和拮抗剂
激素作用的详细机制 （1）激素的合成和分泌； （2）激素被运输到靶细胞； （3）激素与靶细胞膜或靶细胞内的特异性受 体结合，导致受体的激活； （4）靶细胞内的一条或几条信号转导途径被起动； （5）靶细胞内产生特定的生理或生化效应； （6）信号的终止。
激素作用的详细机制 脂溶性激素的作用机制 1. 通过细胞质受体(皮质醇和醛固酮） 2. 通过核受体(T3,T4，孕激素和雌激素） 3. 通过膜受体（爪蟾的孕激素） 水溶性激素 1. GPCR系统(AC系统和PLC系统） 2. GC系统 3. NO系统 4. RTK 系统 5. 其他
与G蛋白偶联的受体作用系统 1. AC系统(PKA系统)——胰高血糖素或肾上腺素作用肝细胞 (1)糖原磷酸化酶的发现 Coris夫妇 (1947 诺贝尔奖得主) Gn + Pi→Gn-1 + G-1-P (2) cAMP的发现 Earl W. Sutherland (1971年诺贝尔奖得主）和 “第二信使学说” (3)可逆的蛋白质磷酸化E.H. Fischer和E.G. Krebs (1992 年诺贝尔奖得主) 蛋白质激酶和磷蛋白磷酸酶
(4) G蛋白的发现 Martin Rodbell 和Alfred G. Gilman (1994年诺贝尔 奖得主) i. GTP是胰高血糖素激活肝细胞AC必需的 ii. 在作用中，GTP发生水解 iii. 使用遗传学和生化技术最终确定和纯化到G蛋白。 (5) AC 系统的详细图解和动画演示 (6) AC 系统的终止 I. HR*→H + R II.G蛋白本身的GTP酶活性 Gα•GTP→ Gα•GDP + Pi McCune Albright综合征： GsαArg201 → His201或Cys201 霍乱毒素（CT）和百日咳毒素（PT）；GTP 类似物 III. cAMP→5´-AMP(由A-PDE催化) 咖啡因和茶碱 IV. 磷蛋白磷酸酶
G蛋白-结合和水解 • 异源三聚体G蛋白 a, b,和g亚基; a结合GTP • 小分子G蛋白
小分子G蛋白的功能 • 翻译的起始因子、延伸因子和释放因子（蛋白质生物合成） • Ras (生长因子的信号转导） • Rab (小泡定向和融合） • ARF (形成小泡包被） • Ran (蛋白质进入或离开细胞核） • Rho (肌动蛋白骨架的调节） 所有的G蛋白与GDP结合的构象不同于与GTP结合的构象。与GTP结合的G蛋白才有活性。
