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La Cancrognse. Un tissu sain est le rsultat de la juxta-position d'un grand nombre de cellules identiquesA chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurentUn gramme de tissu = 109 cellulesL'organisme = 6 x 1013 cellules. La naissance d'un cancer : vnem
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1. Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO
2. La Cancrognse Un tissu sain est le rsultat de la juxta-position dun grand nombre de cellules identiques
A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent
Un gramme de tissu = 109 cellules
Lorganisme = 6 x 1013 cellules
3. La naissance dun cancer : vnement rare
Un individu sur 3 aura un cancer
Population de cellules issues dune cellule mre originelle
Rupture de lquilibre = perte de lautocontrle cellulaire
4. Caractristiques dune cellule cancreuse Limmortalit
Lautonomisation (division cellulaire)
Linfiltration - migration
5. Limmortalisation Capacit indfinie de prolifration
Ractivation de la tlomrase
Rle de certains virus (HPV, EBV)
Accumulation danomalies gnomiques
6. Lautonomisation (de la division cellulaire) Perte de lquilibre entre les molcules institutrices et stimulatrices
Rle des oncognes
7. Linfiltration - migration Perte de linhibition de contact
Envahissement des tissus voisins (scrtion de protases, mtastases, noangiognse)
8. Immunologie et Cancers La thorie de la surveillance immunitaire est controverse pour les cancers
Incidence accrue de cancers aux ges extrmes de la vie
Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-dprims
Lexemple du sida en est la dmonstration.
9. Immunologie et Cancers Notion de gurisons spontanes observes pour diverses localisations tumorales,
Infiltration lymphocytaires des tumeurs,
Tentatives dimmunothrapie (drivs bactriens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN),
Activation et prolifration des lymphocytes tueurs induits par lIL2 (ex :dans les lymphomes)
Chez lanimal :
incidence leve chez les souris sans systme immunitaire
gurison de souris par limmunothrapie.
10. Immunologie et Cancers Profil antignique des cellules tumorales
Expression dun antigne nouveau
Mutation dune protine normale (rcepteur de facteur de croissance)
Expression dun antigne prsent dans la vie ftale (ACE, ?FP)
Perte de lexpression dun ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales)
No-oncognes cods par un virus oncogne (EBV et Burkitt).
11. Le multi-hit-multi-stepoula progression par tapes Linitiation
phnomne irrversible
mutations de gnes impliqus dans la croissance ou la diffrenciation (ex : mutation du proto-oncognes Ha-ras)
rle des carcinognes
infection par un onco-virus : introduction directe dans le gnome de la cellule dun oncogne dj activ.
12. La Promotion et la Progression Aprs linitiation par des carcinognes, cest le rle des promoteurs
Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs gniques ? expression phnotypique des modifications gnotypiques
Les agents gnotoxiques (cassures dADN/? radicaux libres) acclrent la progression
Les aberrations chromosomiques et laneuplodie
Pertes danti-oncognes ? transformation maligne
13. Mode daction des cancrognes Les virus oncognes On peut distinguer 3 grandes stratgies :
Protines virales transformates : cas des virus ADN
Protines transformates virales dorigine cellulaire (oncognes rtroviraux)
Mutagnse insertionnelle (rtrovirus)
Le pouvoir oncogne est dpendant de lhte.
14. Les virus oncognes ADN Le gnome de ces virus contient des gnes dont le produit est directement oncogne.
Les protines virales peuvent :
intervenir dans la rplication de lADN
tre rpresseur transcriptionnel
activateurs de lexpression des gnes cellulaires
avoir des proprits biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples)
liaison avec dautres protines de la cellule comme la p53 (ex : antigne T, E1A, E6, E7)
15. Principaux virus oncognes ADN
16. Principaux virus oncognes ADN
17. Principaux virus oncognes ADN
18. Principaux virus oncognes ADN
19. Les rtrovirus oncognes Cancers ou leucmies
Maladies auto-immunes
Maladies dgnratives
Maladies du systme immunitaire (dficit immunitaire)
3 sous-familles :
oncovirus
spumavirus
lentivirus
20. Recombinaison gntique : rapprochement des squences virales et cellulaires (ou dautres squences virales)
Coexpression et co-empaquetage du gnome viral complet et de linformation rarrange
Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant :
mutation
dltion
rarrangement Les rtrovirus oncognes
21. Une transcriptase inverse
une Rnase
une protase
une intgrase
les protines de structure (nuclocapside, ag de surface du virion)
les long terminal repeat ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box) Les rtrovirus oncognes
22. Intgration de la forme provirale au sein du gnome cellulaire
Insertion alatoire ? mutagnes potentiels puissants
Dysrgulation de lexpression des gnes cellulaires
Insertion de gnes intervenant dans la physiologie cellulaire.
Insertion de proto-oncognes (notion doncogne viral). Les rtrovirus oncognes
23. ? Les facteurs de croissance :
le prototype = oncogne v-sis du sarcome simien (SSV)
lquivalent cellulaire code pour la chane ? du PDGF
produit viral = fusion entre env et squence c-sis
effet mutagne et multiplication cellulaire
(cellules du msenchyme, cellules gliales) Les rtrovirus oncognesLes oncognes rtroviraux
24. Les rcepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance :
protines semblables aux rcepteurs de facteurs de croissance ( fonction tyrosine kinase)
activation de la fonction kinase
phosphorylation de protines cellulaires, dautres RTM
signal mitotique.
(Ex : oncogne mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hmatopotique MPLV ? leucmies chez la souris) Les rtrovirus oncognes
25. Les protines Ras (ou p21) impliques dans lorigine de plusieurs tumeurs de par :
lactivation de la transcription de certains gnes
mcanismes de signalisation intra-cellulaire relis la PKC et dautres voies mtaboliques
Les protines kinases non transmembranaires
(ex : ? = scc)
situs la face interne de la membrane cytoplasmique
fonction enzymatique type tyrosine kinase Les rtrovirus oncognes
26. Les protines nuclaires
le produit de transduction est localis dans le noyau des cellules
(ex : le virus de lrythroblastose aviaire contenant loncogne v-erbA associ erbB, version active et tronque du rcepteur de lEGF)
certaines de ces protines nuclaires sont des facteurs de transcription directs ou indirects
quelques ex. = jun, myc, myb Les rtrovirus oncognes
27. La promotion daval :
intgration du rtrovirus en position 5 du gne cellulaire et dans la mme orientation
le promoteur cellulaire est remplac par le promoteur viral (LTR)
Activation transcriptionnelle :
les squences activatrices prsentes au sein du LTR (ou du gnome viral)
Augmentation de lexpression des gnes
le virus peut tre intgr soit en 5 du promoteur soit en 3 du gne, soit au sein dun intron Les rtrovirus oncognesMutagnse insertionnelle et Mcanismes de lactivation
28. Elimination de squences rgulatrices du gne cellulaire :
intgration dans la rgion 3, non traduite du gne cellulaire
si mme orientation que le gne ? augmentation du niveau de transcription (par les squences activatrices de la LTR) (ex : lymphome T des souris)
Interaction distance (ex : ? de lexpression du gne c-myc)
Modification qualitative de la structure de la protine
Inactivation danti-oncognes Les rtrovirus oncognesMutagnse insertionnelle et Mcanismes de lactivation (2)
30. Principales tapes de lvolution dune cellule normale vers une cellule cancreuse
32. Angiognse La place primordiale de la no-angiognse repose sur les travaux de J. Folkman
La no-angiognse physiologique repose sur un quilibre entre des molcules pro et anti-angiogniques
La no-angiognse tumorale rsulte :
? facteurs angiogniques par le stroma tumoral
recrutement des cellules impliques.
33. Facteurs angiogniques :
Fibroblast Growth Factor (? FGF)
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Inhibiteurs de langiognse :
Inhibiteurs des MMP
Anticorps anti-rcepteurs FlK-1
Platelet-Factor 4
Thrombospondine-1
Angiostatine / Endostatine
TNP470 / IL12 Angiognse
34. Passage du phnotype non angiognique au phnotype angiognique
une 1re phase pr-angiognique = dormante (<1mm)
une 2me phase angiognique = croissance exponentielle
langiostatine serait le facteur responsable de cette balance-angiognique
les applications thrapeutiques reposent sur les molcules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine) Angiognse - Angiogenic Switch
35. Radiations ionisantes Les principaux cancers dcrits :
les leucmies radio-induites (effet-dose)
les cancers du sein
les cancers de la thyrode (effet-dose)
les sarcomes osseux
les cancers broncho-pulmonaires
(ex : les mineurs exposs au Radon)
36. Les lsions directes ou indirectes via la gnse de radicaux libres
Altrations des bases
Destruction du dsoxyribose
Rupture simple brin
Rupture double brin Radiations ionisantes
37. Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protine
Modification des proprits biophysiques des systmes membranaires
Interactions avec le cytosquelette. Radiations ionisantes
38. Facteurs de croissance cellulaire et Cancers
40. CONCLUSION Le nombre de cancers augmente avec lge
Existence dune priode de latence entre exposition au cancrogne et le cancer : toujours longue
TROIS tapes prouves exprimentalement :
initiation
promotion
progression