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L origine du Cancer

La Cancrognse. Un tissu sain est le rsultat de la juxta-position d'un grand nombre de cellules identiquesA chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurentUn gramme de tissu = 109 cellulesL'organisme = 6 x 1013 cellules. La naissance d'un cancer : vnem

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Presentation Transcript


    1. Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO

    2. La Cancrognse Un tissu sain est le rsultat de la juxta-position dun grand nombre de cellules identiques A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent Un gramme de tissu = 109 cellules Lorganisme = 6 x 1013 cellules

    3. La naissance dun cancer : vnement rare Un individu sur 3 aura un cancer Population de cellules issues dune cellule mre originelle Rupture de lquilibre = perte de lautocontrle cellulaire

    4. Caractristiques dune cellule cancreuse Limmortalit Lautonomisation (division cellulaire) Linfiltration - migration

    5. Limmortalisation Capacit indfinie de prolifration Ractivation de la tlomrase Rle de certains virus (HPV, EBV) Accumulation danomalies gnomiques

    6. Lautonomisation (de la division cellulaire) Perte de lquilibre entre les molcules institutrices et stimulatrices Rle des oncognes

    7. Linfiltration - migration Perte de linhibition de contact Envahissement des tissus voisins (scrtion de protases, mtastases, noangiognse)

    8. Immunologie et Cancers La thorie de la surveillance immunitaire est controverse pour les cancers Incidence accrue de cancers aux ges extrmes de la vie Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-dprims Lexemple du sida en est la dmonstration.

    9. Immunologie et Cancers Notion de gurisons spontanes observes pour diverses localisations tumorales, Infiltration lymphocytaires des tumeurs, Tentatives dimmunothrapie (drivs bactriens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN), Activation et prolifration des lymphocytes tueurs induits par lIL2 (ex :dans les lymphomes) Chez lanimal : incidence leve chez les souris sans systme immunitaire gurison de souris par limmunothrapie.

    10. Immunologie et Cancers Profil antignique des cellules tumorales Expression dun antigne nouveau Mutation dune protine normale (rcepteur de facteur de croissance) Expression dun antigne prsent dans la vie ftale (ACE, ?FP) Perte de lexpression dun ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales) No-oncognes cods par un virus oncogne (EBV et Burkitt).

    11. Le multi-hit-multi-stepou la progression par tapes Linitiation phnomne irrversible mutations de gnes impliqus dans la croissance ou la diffrenciation (ex : mutation du proto-oncognes Ha-ras) rle des carcinognes infection par un onco-virus : introduction directe dans le gnome de la cellule dun oncogne dj activ.

    12. La Promotion et la Progression Aprs linitiation par des carcinognes, cest le rle des promoteurs Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs gniques ? expression phnotypique des modifications gnotypiques Les agents gnotoxiques (cassures dADN/? radicaux libres) acclrent la progression Les aberrations chromosomiques et laneuplodie Pertes danti-oncognes ? transformation maligne

    13. Mode daction des cancrognes Les virus oncognes On peut distinguer 3 grandes stratgies : Protines virales transformates : cas des virus ADN Protines transformates virales dorigine cellulaire (oncognes rtroviraux) Mutagnse insertionnelle (rtrovirus) Le pouvoir oncogne est dpendant de lhte.

    14. Les virus oncognes ADN Le gnome de ces virus contient des gnes dont le produit est directement oncogne. Les protines virales peuvent : intervenir dans la rplication de lADN tre rpresseur transcriptionnel activateurs de lexpression des gnes cellulaires avoir des proprits biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples) liaison avec dautres protines de la cellule comme la p53 (ex : antigne T, E1A, E6, E7)

    15. Principaux virus oncognes ADN

    16. Principaux virus oncognes ADN

    17. Principaux virus oncognes ADN

    18. Principaux virus oncognes ADN

    19. Les rtrovirus oncognes Cancers ou leucmies Maladies auto-immunes Maladies dgnratives Maladies du systme immunitaire (dficit immunitaire) 3 sous-familles : oncovirus spumavirus lentivirus

    20. Recombinaison gntique : rapprochement des squences virales et cellulaires (ou dautres squences virales) Coexpression et co-empaquetage du gnome viral complet et de linformation rarrange Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant : mutation dltion rarrangement Les rtrovirus oncognes

    21. Une transcriptase inverse une Rnase une protase une intgrase les protines de structure (nuclocapside, ag de surface du virion) les long terminal repeat ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box) Les rtrovirus oncognes

    22. Intgration de la forme provirale au sein du gnome cellulaire Insertion alatoire ? mutagnes potentiels puissants Dysrgulation de lexpression des gnes cellulaires Insertion de gnes intervenant dans la physiologie cellulaire. Insertion de proto-oncognes (notion doncogne viral). Les rtrovirus oncognes

    23. ? Les facteurs de croissance : le prototype = oncogne v-sis du sarcome simien (SSV) lquivalent cellulaire code pour la chane ? du PDGF produit viral = fusion entre env et squence c-sis effet mutagne et multiplication cellulaire (cellules du msenchyme, cellules gliales) Les rtrovirus oncognes Les oncognes rtroviraux

    24. Les rcepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : protines semblables aux rcepteurs de facteurs de croissance ( fonction tyrosine kinase) activation de la fonction kinase phosphorylation de protines cellulaires, dautres RTM signal mitotique. (Ex : oncogne mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hmatopotique MPLV ? leucmies chez la souris) Les rtrovirus oncognes

    25. Les protines Ras (ou p21) impliques dans lorigine de plusieurs tumeurs de par : lactivation de la transcription de certains gnes mcanismes de signalisation intra-cellulaire relis la PKC et dautres voies mtaboliques Les protines kinases non transmembranaires (ex : ? = scc) situs la face interne de la membrane cytoplasmique fonction enzymatique type tyrosine kinase Les rtrovirus oncognes

    26. Les protines nuclaires le produit de transduction est localis dans le noyau des cellules (ex : le virus de lrythroblastose aviaire contenant loncogne v-erbA associ erbB, version active et tronque du rcepteur de lEGF) certaines de ces protines nuclaires sont des facteurs de transcription directs ou indirects quelques ex. = jun, myc, myb Les rtrovirus oncognes

    27. La promotion daval : intgration du rtrovirus en position 5 du gne cellulaire et dans la mme orientation le promoteur cellulaire est remplac par le promoteur viral (LTR) Activation transcriptionnelle : les squences activatrices prsentes au sein du LTR (ou du gnome viral) Augmentation de lexpression des gnes le virus peut tre intgr soit en 5 du promoteur soit en 3 du gne, soit au sein dun intron Les rtrovirus oncognes Mutagnse insertionnelle et Mcanismes de lactivation

    28. Elimination de squences rgulatrices du gne cellulaire : intgration dans la rgion 3, non traduite du gne cellulaire si mme orientation que le gne ? augmentation du niveau de transcription (par les squences activatrices de la LTR) (ex : lymphome T des souris) Interaction distance (ex : ? de lexpression du gne c-myc) Modification qualitative de la structure de la protine Inactivation danti-oncognes Les rtrovirus oncognes Mutagnse insertionnelle et Mcanismes de lactivation (2)

    30. Principales tapes de lvolution dune cellule normale vers une cellule cancreuse

    32. Angiognse La place primordiale de la no-angiognse repose sur les travaux de J. Folkman La no-angiognse physiologique repose sur un quilibre entre des molcules pro et anti-angiogniques La no-angiognse tumorale rsulte : ? facteurs angiogniques par le stroma tumoral recrutement des cellules impliques.

    33. Facteurs angiogniques : Fibroblast Growth Factor (? FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibiteurs de langiognse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-rcepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12 Angiognse

    34. Passage du phnotype non angiognique au phnotype angiognique une 1re phase pr-angiognique = dormante (<1mm) une 2me phase angiognique = croissance exponentielle langiostatine serait le facteur responsable de cette balance-angiognique les applications thrapeutiques reposent sur les molcules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine) Angiognse - Angiogenic Switch

    35. Radiations ionisantes Les principaux cancers dcrits : les leucmies radio-induites (effet-dose) les cancers du sein les cancers de la thyrode (effet-dose) les sarcomes osseux les cancers broncho-pulmonaires (ex : les mineurs exposs au Radon)

    36. Les lsions directes ou indirectes via la gnse de radicaux libres Altrations des bases Destruction du dsoxyribose Rupture simple brin Rupture double brin Radiations ionisantes

    37. Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protine Modification des proprits biophysiques des systmes membranaires Interactions avec le cytosquelette. Radiations ionisantes

    38. Facteurs de croissance cellulaire et Cancers

    40. CONCLUSION Le nombre de cancers augmente avec lge Existence dune priode de latence entre exposition au cancrogne et le cancer : toujours longue TROIS tapes prouves exprimentalement : initiation promotion progression

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