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热化疗的临床应用和现状

热化疗的临床应用和现状. 张伟京 军事医学科学院附属 307 医院肿瘤中心. 肿瘤的热疗与化疗. 恶性肿瘤严重威胁着人类健康 寻找高效、低毒的治疗策略已成为肿瘤治疗学的研究热点。 热疗：利用肿瘤细胞和正常细胞对热耐受的差异性，通过加热使瘤区温度达到 41 ～ 43 ℃ ，从而引起肿瘤细胞生长受抑或死亡的方法。 热疗与其他方法的联合：其安全性、与放化疗有协同互补性，而成为继手术、化疗、放疗、生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。. 一．热疗与化疗的协同互补作用. 1 ．热疗可促进化疗药物进入肿瘤细胞. 肿瘤组织：

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热化疗的临床应用和现状

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  1. 热化疗的临床应用和现状 张伟京 军事医学科学院附属307医院肿瘤中心

  2. 肿瘤的热疗与化疗 • 恶性肿瘤严重威胁着人类健康 • 寻找高效、低毒的治疗策略已成为肿瘤治疗学的研究热点。 • 热疗：利用肿瘤细胞和正常细胞对热耐受的差异性，通过加热使瘤区温度达到41～43℃，从而引起肿瘤细胞生长受抑或死亡的方法。 • 热疗与其他方法的联合：其安全性、与放化疗有协同互补性，而成为继手术、化疗、放疗、生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。

  3. 一．热疗与化疗的协同互补作用

  4. 1．热疗可促进化疗药物进入肿瘤细胞 • 肿瘤组织： • 血管扩张、血管渗透性增加，由单层内皮细胞和缺乏弹性外膜组成的毛细血管壁易破裂。 • 肿瘤细胞： • 细胞膜流动性增大、稳定性降低、通透性增加。 • 细胞内： • 药物摄取增多、药物浓度增加、作用时间延长，提高了化疗药物的杀伤作用。

  5. 热疗促进化疗药物进入肿瘤细胞 • 血管：扩张、渗透性增加 • 毛细血管壁易破裂： • 单层内皮细胞和缺乏弹性外膜 • 药物进入肿瘤细胞增加 • 肿瘤组织加热 • 肿瘤细胞膜： • 细胞膜流动性增大 • 稳定性降低 • 通透性增加 • 肿瘤细胞内： • 药物摄取增多 • 药物浓度增加 • 作用时间延长

  6. 2. 热疗可增加化疗药物的细胞毒性 • Kakemono及Uran研究 • 烷化剂、铂类： • 细胞毒性随温度升高呈线性增加 • 肿瘤细胞靶结构与药物结合速度增快 • 药物细胞毒性增加，肿瘤生长明显延缓。

  7. 2. 热疗可增加化疗药物的细胞毒性（续） • 一氧化氮（NO）：小分子，结构不稳定的自由基分子 ，有细胞毒作用。 • 实验证明：热化疗提高细胞内NO浓度 • 可能机制：激活细胞内一氧化氮合成酶，催化形成高浓度的NO。 • 热疗与化疗结合可产生1＋1≥2效应。

  8. 热化疗对人结肠癌LoVo细胞株的试验研究 24h后NO浓度(umol/L) p值 常规培养 45.91±16.12 MMC培养 67.67±15.48 43℃恒温培养 47.03±16.32 43℃MMC培养 92.31±24.30＜0.05 结果：热化疗组NO浓度明显高于前三组。

  9. 3．热疗可逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的多药耐药性3．热疗可逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的多药耐药性 • 多药耐药（MDR）与药物流出泵P170糖蛋白、多药耐药性相关蛋白1（MRP1） • 加温后P170糖蛋白活性减弱，药物向细胞外泵出减少。 • 抑制瘤细胞谷光苷肽、谷光苷肽过氧化物酶合成，抑制MRP1的过渡表达，进而消除MDR。 • 抑制肿瘤细胞DNA多聚酶的活性或使其变性，使其介导的DNA损伤修复受阻，而抑制了瘤细胞的MDR。

  10. 4．热疗可促进药物诱导肿瘤细胞凋亡： • 罗奋研究：温热化疗诱导 • 中分化胃癌细胞SGC7901凋亡调控基因FAS基因表达上调、bcl-2基因表达下调； • 低分化胃癌细胞MKN45只诱导bcl－2基因表达下调，对FAS基因表达无明显影响， • 由此致热化疗诱导中分化胃癌细胞凋亡的作用强于低分化胃癌细胞。 • 目前热疗促进药物诱导瘤细胞凋亡的机制尚不明确，可能与诱导热休克蛋白（HSP）及其与wP53、c－myc、bcl－2等基因的相互作用有关。

  11. 5.热疗可激发机体抗肿瘤的免疫功能 • 诱发机体T淋巴细胞、NK细胞免疫应答增强； • 诱导细胞因子的释放：TNF，IL-2，HSP等； • 可对抗化疗药物机体免疫抑制作用。

  12. 热化疗后免疫功能增强的可能机制 • 加温后肿瘤细胞膜脂质流动性增加，镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原决定簇暴露，肿瘤细胞的抗原性增强； • 加温可破坏肿瘤细胞分泌的封闭因子对免疫系统的抑制作用； • 加温可使肿瘤细胞产生热休克蛋白（HSP），HSP-抗原肽复合物可激活特异性T淋巴细胞、NK细胞免疫应答。

  13. 6．温度与化疗药物 • 根据化疗药物对温度的反应分为三类： • 无温度阈值药物：温度高于37℃时细胞的杀伤效应即有增强，且随温度升高呈线性增长，如烷化剂、顺铂； • 有阈温度效应药物：温度高于37℃时细胞毒性无改变，达到41～43℃时才出现协同效应，如阿霉素、博来霉素； • 期望温度下无温度效应药物：37～45℃时细胞毒性无变化，如氨甲喋呤。 • 通常热化疗时至少选一种无温度阈值效应的药物，为防止热耐受，最好加温与药物同时应用。

  14. 热疗与化疗的联合治疗作用 • 协同增强作用 无阈值：DDP，CTX，IFO，MMC，BLM • > 43℃有协同作用 ADM • 相加作用 VP16，5－FU

  15. 铂类 • 最早发现与热疗有协同作用的药物之一 • 机理： • 热疗促进DNA与铂的结合 • 使药物到达细胞内的浓度增加 • 抑制细胞对DNA的修复 • 有助于克服耐药：增加细胞内药物的浓度。 • 在41~43℃发挥协同效应较为理想。 • 卡铂和草酸铂与热疗联合，细胞毒性也有所增加。

  16. 拓扑异构酶II抑制剂 • 足叶乙甙（VP-16）和替尼铂甙（VM-26） • VP-16与热疗同步进行，协同作用不明显； • 43℃1小时结束后3~12小时，拓扑异构酶II含量与活性明显增强，此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。 • VP-16可以使细胞周期阻滞于G2+M期，热疗可以明显促进这一过程。 • 热疗对VM-26的细胞毒性也有增强作用。

  17. 拓扑异构酶I抑制剂 • 喜树碱、羟基喜树碱及其衍生物 • 1980年我国学者发现喜树碱与热疗联合应用对人食管癌细胞生长有协同作用。 • 肿瘤细胞单独接受热疗或喜树碱治疗，细胞生长在一段时间内受阻，但是经过大约15天生长又开始活跃起来。两者联合则细胞丧失恢复增殖能力。 • 羟基喜树碱衍生物（CPT-11）对大肠癌和肺癌等有效。研究发现低浓度（5ug/ml）下热疗可发挥增效作用，高浓度（50ug/ml）则相反。

  18. 健 择 • 新一代抗代谢药，主要作用于DNA合成期，阻止细胞有G1期向S期进展。应用广泛。 • 近年来，体外实验发现： • 健择与热疗同时进行：热疗能够干扰健择的活性转化，抑制健择的细胞毒性； • 健择与肿瘤细胞接触4小时后，间隔20小时再给予热疗43℃ 1小时，药物的细胞毒性可明显增加。 • 动物实验也证实，当健择应用48小时后给予热疗，能够延迟肿瘤生长。

  19. 紫杉醇 • 干扰有丝分裂抑制细胞生长，治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。 • 近年发现低剂量紫杉醇明显抗血管生成作用 • 与热疗联合应用体外研究，结果差别较大。 • 热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5~100倍，对小鼠乳腺癌FM3A的抑制也有明显的协同作用，但是对乳腺癌MCF-7细胞及SW1573、L-929等细胞无协同效果。

  20. 紫杉醇（续） • 动物体内实验：均支持紫杉醇与热疗有明显的协同作用。 • Cividalli对小鼠乳腺癌模型研究： • 紫杉醇＋热疗优于单用紫杉醇 • 紫杉醇＋表阿霉素＋热疗 优于紫杉醇＋表阿霉素 • 说明紫杉醇联合热疗的潜力大

  21. 长春花碱 • 长春花碱主要通过抑制微管蛋白的聚合抑制细胞分裂，对RNA合成及细胞膜也有干扰。近年研究表明对新生肿瘤血管也有明显的抑制效果。 • 动物实验发现，长春花碱单独应用时肿瘤内血流量受到影响，但肿瘤生长速度未受影响 • 与热疗联合后导致大量肿瘤血管损伤，肿瘤生长明显延迟。

  22. 环磷酰胺、丝裂霉素及其它 • Monge等在小鼠乳腺癌模型上比较了6种常用化疗药物与热疗的相互作用。 • 结果发现 • 热疗＋环磷酰胺或丝裂霉素细胞毒性>热疗＋阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨喋呤和长春新碱。 • 在小鼠纤维肉瘤模型的联合化疗中 • 热疗＋环磷酰胺＋顺铂的增效作用 > 热疗＋环磷酰胺＋顺铂＋丝裂霉素三药联合

  23. 7. 肿瘤靶向热化疗 • 温敏脂质体：在高于生理温度的条件下有效地释放药物到靶位的脂质体。 • 低于相变温度时，脂质保持稳定。 • 达到相变温度时，磷脂分子疏松歪扭，膜流动性和通透性增加，包封的药物释放速度增大。 • 通常制备的温敏脂质体可以在41℃条件下诱发药物释放。 • 体内易被单核吞噬系统摄取消除和向病变部位释放程度差异大等不足。

  24. 美国Dewhitst课题组新型温敏脂质体特点 • 39～40℃ ------------临床易达温度 • DSPE-PEG-2000----避免单核吞噬细胞快速摄取 • 直径100纳米---------最大幅度的药物释放 ----------保证了释放的靶向性 • 首次证实靶向性：这种大小的脂质体只穿透肿瘤组织的血管，而不能够穿透正常组织的血管。 • 一系列的体外和动物实验表明，该脂质体与常规温敏脂质体比较，能有效地提高阿霉素的靶向释放（阿霉素浓度由7.28增加至25.61）程度，显著提高肿瘤的局部控制率。因此，该脂质体在肿瘤靶向热化疗领域有较大的潜在应用价值。

  25. 二．热化疗的适应症及禁忌症 • 适应症： • 适用于胸腔、腹腔、盆腔原发、复发、转移的恶性肿瘤患者； • 癌性胸腔积液、腹腔积液，胸膜、腹膜有弥漫性癌性结节者； • 颜面部、肢体有癌性病灶者。

  26. 禁忌症 • 精神异常不能及时、准确表达自身感受者； • 有严重顽固性高血压病，血压难以控制者； • 患有严重的冠心病、心肌梗死、肺心病、肺功能障碍者； • 恶病质、多脏器功能衰竭者；出凝血功能明显异常者； • 安装有心脏起搏器、术中埋置金属标志者。

  27. 三．热化疗在实体瘤治疗中的临床应用

  28. 1. 消化道肿瘤的热化疗

  29. 食管癌 • 腔内热疗：日本80年代开始术前 • 热疗＋化疗放疗 • 非随机研究 5年生存率 p值 单纯放化组 14.7% 热放化组 43.2% < 0.05

  30. 日本食管癌术前辅助治疗随机对照研究 3年生存率 主观改善 p值 热化放组 50.4% 多 放化组 24.2% 少 <0.05

  31. Nozoe报道食管癌患者术前采用热放化治疗 例数 术后病理CR 5年生存率 热化放组 136 65.4% 22.3% 放化组 107 50.5% 13.7% ◆热疗对于已丧失手术机会的晚期食管癌患者，其症状改善和生存期延长也具有优势。

  32. 114例胃癌患者腹腔采用热放化治疗 腹腔复发率 4年生存率 热放化组 1.4%（1/71 ） 76% 未接受治疗组 22.5%（16/70） 58%

  33. 胃癌、结直肠癌腹腔转移的热灌注化疗： • 应用腹腔内热灌注化疗的优势： • 化疗药物对肿瘤细胞有直接细胞毒作用； • 药物在腹腔内均匀、持久、较高浓度分布，利于提高局部肿瘤杀伤率； • 如腹腔灌注后顺铂腹腔药时曲线下面积(AUC)是血浆的15倍，5-FU腹腔AUC是静脉给药的250倍，奥沙利铂（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）热灌注后肿瘤内药物浓度是常温灌注的17.8倍； • 腹水中胞浆素原激活抑制因子浓度增加，抑制了纤溶系统活性，提高纤维素在浆膜面的沉积。

  34. 2003陈志宏腹灌热化疗治疗胃癌腹腔转移63例 • 国内其他4个研究者治疗结果接近。

  35. 2004年Da－Zhi Xu对胃癌根治术患者行腹腔热灌注化疗疗效的Meta分析 • 对11个中心：中澳日等，1161例胃癌根治术患者； • 行腹腔热灌注化疗； • 疗效进行了Meta分析； • 所有患者术后均未接受口服化疗、静脉化疗、化学免疫治疗、放射治疗。 • 结论：腹腔热灌注化疗对晚期胃癌患者有益 。

  36. 2004年 Verwnal 报道105例随机分组研究 • 入组：结直肠癌术后腹腔转移或腹水患者 • 试验组：术中腹腔灌注MMC 43.5mg/m2（总量不超过70mg），术后6周～3个月内给予静脉化疗（方案同前）。 • 对照组：FU 400mg/m2＋CF 80mg/m2，1次/周，共26周，既往12个月内应用过FU的用CPT-11 350mg/m2，1次/3周，疗程共6个月；

  37. 研究结果 随访21.6个月 分 组 例数 OS(％) 平均生存时间 p值 静脉化疗 51 39.2 12.6个月 术中腹热灌 54 55.6 22.4个月 .032 另外：手术结合腹腔热灌注化疗可显著降低死亡危险（危险比0.55,95%CI,0.32-.95,P=0.032）

  38. Glehen报告1987～2002年多中心研究结果 • 入组：506例结直肠癌术后腹膜转移 • 分组：热灌注化疗组：270例（53.5%） • 常温灌化疗组：123例（24.3%） • （ 112例（22.2%）接受了术中腹腔热灌注及术后腹腔灌注化疗。） • 化疗：MMC或MMC+CBP或L-OHP方案；MMC+5－FU或5－FU方案;

  39. 结 果 平均随访53个月 分组 OS（ ％ ） FDS（ ％ ） 平均生存 1年 3年 5年 1年 3年 5年 时间(月) 全组 72 39 19 40 16 10 CCR-0 87 47 31 32.4 CCR-1 79 29 15 24 CCR-2 38 6 8.4 三组组别间P＜0.0001

  40. 直肠癌患者术前采用热疗联合放化疗的临床研究直肠癌患者术前采用热疗联合放化疗的临床研究 5年生存率 热放化疗联合组 91.3% 放化疗对照组 64.0% ◆术前热放化疗，可以显著提高直肠癌5年生存率，热疗用于直肠癌的治疗有巨大潜力。

  41. Ohno分析大量直肠癌热疗、化疗、放疗文献后的观点Ohno分析大量直肠癌热疗、化疗、放疗文献后的观点 • 术前热放化治疗可以显著提高手术切除率，减少局部复发，延长生存期； • 术前热放化治疗不增加术后并发症； • 术中、术后加用热疗者局部复发率明显降低； • 复发切除的局部复发者，加用热疗更容易达到缩小病灶、减轻痛苦的目的。 • 热疗用于直肠癌的治疗有巨大潜力

  42. 肝脏介入性热化疗 • 方法：选择性肿瘤动脉插管，灌注加热药物； • 优点：热化疗药物由动脉进入瘤体，对增值的瘤细胞有强大的杀灭作用； • 肝脏血供25％来源于肝动脉，75％来源于门静脉，而肝癌90％以上由肝动脉供血； • 介入热化疗后，肿瘤供养动脉冷却效果低，且肿瘤组织对热敏感，其局部杀伤作用增强； • 而返流至正常肝组织的热化疗药，由于门静脉的稀释冷却，使热毒性降低，体现了高效、低毒的治疗效应。

  43. 20例晚期不适于手术治疗的肝癌患者 • 方法：CDPP100mg与碘化油混合，加热至110－120℃，注入肝内，随后注入表阿霉素（EPI）40mg， • 缓解情况：30％患者肿块缩小50％以上，17％患者缩小25％－50％，33％患者肿块缩小小于25％或无变化或无进展占， • 用Kaplan－Meier曲线法统计，1年、2年总生存率分别为68.8%、41.4%。 • 结论：热疗加介入栓塞化疗能提高中晚期肝癌的介入栓塞化疗疗效，成为非手术治疗原发性肝癌的有效的综合治疗方法之一。

  44. Kouloulias探索了热疗在胰腺癌治疗中的作用 例数 生存期 疼痛 肿瘤标志物 术中加热疗组 10 延长 减轻 明显降低 对照组 27 － － － ◆加用热疗者平均生存期显著延长，生活质量评分、疼痛评分显著改善，肿瘤标志物CEA和CA199明显降低。

  45. 2．膀胱癌的热化疗治疗 • 国内男性泌尿生殖器肿瘤之首，国外发病率仅次于前列腺癌。 • 适应症：经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）或膀胱部分切除术的患者。

  46. 热放化治疗腹腔肿瘤 • 热疗可以增强化疗药物对肿瘤组织的穿透力 • 对化疗药物的细胞毒性有增强效应 • 对散在的多发性小的种植病灶效果较好 • 而对腹膜没有损伤作用

  47. 3．卵巢癌的热化疗 • 卵巢癌女性生殖道肿瘤中死亡率居第1位， • 5年生存率约30％，而Ⅳ期仅4.5％。 • 近年来的研究较支持Ⅱ期以上卵巢癌行肿瘤细胞减灭术后或术后复发者; • 腹腔热灌注化疗或热疗结合双路化疗，可最为常规治疗方案。

  48. Ryu对1994～2000年117例卵巢癌患者的疗效进行了回顾性分析Ryu对1994～2000年117例卵巢癌患者的疗效进行了回顾性分析 • 分组： • 研究组：57例接受了手术、术中腹腔热灌注卡铂350mg/m2＋INFa5,000,000IU/m2化疗， • 对照组：60例仅予手术治疗。 • 结果： 全组OS III期者OS 热化疗组 63.4% 53.8% 对照组 52.8% 33.3% p值 0.0078 0.0015

  49. 2005年Zanon报道卵巢癌术后腹腔复发者30例 • 方法：行手术切除术、术后腹腔热灌注顺铂化疗，其中术中切除至淋巴结小于2.5mm者23例（CC0-CC1）。Kaplan－Meier分析。 结果：平均无局部复发生存 总生存 全组 17.1月 28.1月 CC0-CC1 24.4月 37.8月 其余患者 4.1月 11.0月 • 结论：手术联合腹腔热灌注化疗对卵巢癌腹腔转移有一定疗效。

  50. 刘敏报道50例卵巢癌患者手术治疗后腹腔热灌注化疗刘敏报道50例卵巢癌患者手术治疗后腹腔热灌注化疗 • 入组：肉眼无残余病灶28例，肉眼观有残余病灶≤2cm的11例，＞2cm11例。 • 方法：术后1周CTX 1g VD，腹灌 DDP100mg。 • 分组：温热组：药物加温至44.0±0.8℃ 常温组：不加热 21天/周期，共9个周期 结果：CA125变正常 1年OS 3年OS p值 温热组 100％ 88.9% 81.8% 常温组 86.9% 65.2% 52.1% ＜0.05 • 结论：腹腔热灌注化疗对控制术后卵巢癌腹腔复发、对提高腹腔转移癌患者的生存期有重要意义。

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