Канабиоидни рецептори и техни лиганди

1. Канабиоидни рецептори и технилиганди Симеон Георгиев студент III курс медицина– 20 група Медицински факултет, МУ – София (2011)

2. Определение Канабиноидите са група от естествени вещества, които се намират в билката Cannabis Sativa, заедно с техните синтетични аналози или метаболити. Химически, те са деривати на дибензопирена и монотерпеноидите. Cannabis Sativa включва над 420 химически съединения, сред които най-важните са: Δ9 -тетрахидроканабинол (Δ9-THC), Δ8- тетрахидроканабинол (Δ8-THC), канабинол (CBN) и канабидиол (CBD).

3. Канабиноидни рецептори • Официално приети от NC-IUPHAR: • CB1 и CB2 канабиноидни рецептори • (48% съвпадение на АК последователност) • CB1А вариант със скъсен N-край • CB2-подобен канабиноиден рецептор • SR141716A-чувствителен, не-CB1, не-CB2 канабиноиден рецептор • Рецептор за анандамид и R-(+)-WIN55212

6. Механизми на сигнална трансдукция • Канабиноидните рецептори са свързани с Gi/o протеини. • Регулация на аденилат циклаза – посредством Gi, но и понякога Gs протеини • Регулация на йонни канали – модулация на йонни канали от PKA, активация на K+ir-калиеви канали, потискане на волтаж-зависими L, N, P и Q калциеви канали • Регулация на вътреклетъчни калциеви потоци • Регулация посредством FAK, MAPK, PI3K • Регулация на азотен оксид синтаза – e/nNOS vs. iNOS • Потискане невроналната активност (ретроградно действие).

7. Канабиноидни агонисти – класически агонисти • Природни (9-THC) – парциални агонисти • Синтетични (HU-210) – високоефективни агонисти • Сравними афинитети към CB1 и CB2 • Разработени са сравнително селективни CB2 агонисти

8. Канабиноидни агонисти– некласически и аминоалкилиндоли високоефективни агонисти без висока селективност към някой от двата рецептора счита се, че аминоалкилиндолите се свързват с рецептора в различна от този на класическите канабиноиди област

10. Канабиноидни агонисти– ейкозаноиди • групата включва ендогенните канабиноиди • не проявяват селективност към някой от двата рецептора – CB1 селективен methanandamide • анандамид е парциален агонист, а арахидоноил глицерола е със значително по-висока ефективност • разграждат се от FAAH – устойчиви ACEA, methanandamide, ACPA

12. Канабиноидни антагонисти/инверсни агонисти – диарилпиразоли • SR141716A и SR144528 са високоафинитетни, респективно CB1 и CB2 антагонисти/инверсни агонисти • бензофурана LY320135 и аминоалкилиндола AM630 са високоселективни, респективно, CB1 и CB2 инверсни агонисти • O-1184 и O-1238 се приближават до определението за неутрални, “тихи” антагонисти.

14. Механизъм на действие Канабиноидите са били използвани за лечение на ревматизъм, малария, главоболие и запек. Синтетичният ТНС (дронабинол) намира приложение в лечението на анорексия, гадене и повръщане, свързани с химиотерапия при тумори. С разработването на съвременни медикаменти, терапевтичното приложение на канабиноидите намалява. Канабисът е широко използван поради своите ефекти по отношение на промяна в настроението и релаксация. Те водят до понижение в мотивацията за  трениране и спортни състезания..

15. Липсата на научни доказателства за възможностите на канабиса да повишава спортните постижения е свързано със съществуващи данни за силно изразени странични ефекти върху психомоторната активност и когнитивните функции. При спортове, при които се изисква бързина, ловкост и внимание (каране на ски, моторни спортове и други), понижената психомоторна активност създава проблем за безопасността

17. Странични ефекти • Основните ефекти на канабиноидите са върху централната нервна система и се изразяват в понижена мотивация за физическо усилие, нарушения в психомоторната активност, краткосрочната памет и възприятията. Освен психологичните ефекти, марихуаната предизвиква тахикардия, бронходилатация и увеличен кръвоток към крайниците. При употребяващите канабиноиди лица с определени сърдечносъдови заболявания (хипертензия или атеросклероза), повишението на сърдечната честота след приема на канабиноиди, може да предизвика сериозни странични ефекти. Пушенето на хашиш или марихуана може да причини развитието на бронхит и белодробна патология.

18. Хроничната употреба на канабиноиди може да доведе до разрушаване на СВ1 рецепторите в мозъка, което да предизвика намаление на кръвния приток, а заедно с това и понижение на доставката на глюкоза и кислород към мозъка. Основните последици са дефицит на вниманието, загуба на памет и нарушена способност за заучаване.

19. Разнообразните ефекти на канабиноидите върху централната нервна система включват: - еуфория - панически пристъпи - затруднено разбиране - променено чувство за време - параноя - тревожност - променена когнитивност - нарушен процес на заучаване - нарушена памет - нарушени възприятия - нарушена преценка - деперсонализация - объркване - амнезия - халюцинации  

20. Острите прояви при употреба на хашиша и марихуаната са редки и с незначителен риск от смъртоносна интоксикация. Пристрастяването към канабиноидите може би е свързано с приложената доза.

21. Използвана литература • Учебник по фармакология. Под редакцията на Ив. Ламбеви Н. Бояджиева. Медицинско издателство “Арсо”, София, 2010. • www doping-prevention.de • www erowid.org • j dancet • Eee cat.insist.fr