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阿戈美拉汀：抗抑郁治疗的突破

阿戈美拉汀：抗抑郁治疗的突破. Sidney Kennedy 医学博士 加拿大皇家医学院院士  精神病学教授 大学卫生联盟 多伦多大学 加拿大. 2011 中国. 生物节律与抑郁. 基本机制 生物钟：中枢 ( 视交叉上核 ) 和外周 ( 肝脏 , 肠道 ) 神经递质的节律调节 与情绪异常相关的生物钟基因以及 BMAL1 基因的变异. 抑郁损伤 日常情绪变化 警觉性和注意力 自主活动 睡眠 - 觉醒周期 核心体温 激素分泌. Adapted from Montelone et al, 2010.

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阿戈美拉汀：抗抑郁治疗的突破

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  1. 阿戈美拉汀：抗抑郁治疗的突破 Sidney Kennedy 医学博士 加拿大皇家医学院院士  精神病学教授 大学卫生联盟 多伦多大学 加拿大 2011 中国

  2. 生物节律与抑郁 基本机制 • 生物钟：中枢 (视交叉上核) 和外周 (肝脏, 肠道) • 神经递质的节律调节 • 与情绪异常相关的生物钟基因以及BMAL1基因的变异 • 抑郁损伤 • 日常情绪变化 • 警觉性和注意力 • 自主活动 • 睡眠-觉醒周期 • 核心体温 • 激素分泌 Adapted from Montelone et al, 2010

  3. 调节睡眠周期MT1, MT2和 5-HT2C受体的作用 1. Boess and Martin, 1994; 2. Moyer and Kennaway, 1999; 3. Dubocovich et al, 1996; 4. Kennaway and Moyer, 1998; 5. Varcoe et al 2003; 6. Barret et al, 2003 minireview ; 7. Holmes et al, 1997 8. Masana et al, 2000; 9. Dugovic and Wauquier (1987); 10. Dugovic et al (1989); * Papp et al, 2003

  4. 阿戈美拉汀的作用机制 Racagni et al, 2011

  5. 阿戈美拉汀的抗抑郁活性: 褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂的协同作用 5-HT2C拮抗剂 阿戈美拉汀 褪黑素 - - + 绝望实验1 + 获得性无助实验2 - - + +# - 嗅球切除3 + + +# 慢性轻度应激4 + + ? 转基因模型 (Gri 小鼠)5 + - +# 心理社会应激 6 所有实验均显示出抗抑郁活性 5-HT2C拮抗剂仅有 部分阳性结果 褪黑素受体激动剂仅有 部分阳性结果 所有模型均为长期给药 (3 周) 除了强迫游泳实验: 阿戈美拉汀和褪黑素 (10 - 50 mg/kg, i.p.). 1.Bourin M, et al. J Psychiatry Neurosci. 2004;; .2.Bertaina-Anglade V. et al.. Behav Pharmacol. 2006;; 3.Norman et al.. CINP 2004 4.Papp M. Neuropsychopharmacology. 2003;; 5.Barden N, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005;;6.Corbach S, et al.European Neuropsychopharmacology. 2007 # less effective than Valdoxan

  6. 不同抗抑郁药物的受体特点 乙酰胆碱能 多巴胺能 5-羟色胺能 褪黑素能 去甲肾上腺素能 组胺能 再摄取 抑制 再摄取抑制 再摄取抑制 5HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 MT1 MT2 α1 α2 M1 H1 TCA A− A− + A− A− + A− A−  氟西汀 + (弱)  帕罗西汀 + A− + A−  艾司西酞普兰 +   文拉法辛 + +  度洛西汀 + + + 米氮平 A− A− A− A− A− 阿戈美拉汀 A+ A+ A− A+: 激动剂A-:拮抗剂:脱敏剂+: 再摄取抑制剂 Adapted from SM Stahl, Essential Psychopharmacology, 2000.

  7. 阿戈美拉汀的疗效：全面控制症状 0,3 0,2 0,1 0 HAM-D条目评价的为期6/8周的治疗后与安慰剂的差异 评价6/8周时与安慰剂治疗的差异           HAM-D条目 抑郁心境 内疚感 入睡困难 睡眠维持 困难 工作和兴趣 精神性焦虑 躯体性焦虑 躯体症状 早醒 迟滞 * P<0.05 ; **P<0.01 ; *** P<0.001 阿戈美拉汀25-50 mg (n=358) 阿戈美拉汀25 mg (82%) ; 50 mg (18%) (n=358) Pooled analysis of Lôo H, et al. 2002; Kennedy SH and Emsley R. 2006; Olié JP and Kasper S. 2007.

  8. 阿戈美拉汀与其它抗抑郁药物的比较

  9. 阿戈美拉汀的抗抑郁疗效 相比SSRIs/SNRIs治疗6/8周 多项随机、双盲6/8周与SSRI/SNRI类药物对照研究结果的荟萃分析(n=1300) HAM-D17 总分 CGI-I总分 vs文拉法辛 75-150mg 0.92 NS P=0.016 0.32 vs氟西汀 20-40mg NS 1.49 P=0.024 0.18 vs舍曲林 50-100mg P=0.031 1.68 0.29 P=0.023 vs艾司西肽普兰 10-20mg NS 1.46 0.19 NS 0.24 1.37 荟萃分析 P<0.001 P<0.001 -0.1 0.1 -0.2 0.0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.2 0 2 4 -1 1 3 对照组更优 对照组更优 阿戈美拉汀更优 阿戈美拉汀更优 阿戈美拉汀25-50 mg (n=630) 舍曲林 50-100 mg, 氟西汀20-40 mg, 文拉法辛75-150 mg, 艾司西酞普兰10-20 mg (N=642) Kasper et al. Europ Neuropsychopharmacol 2010 Volume 20, Supplement 3, Page S348

  10. 阿戈美拉汀在延长期试验中的治疗依从性 在直接对照研究中完成为期6个月治疗的患者比例(%) 舍曲林 50-100 mg/d; 文拉法辛 75-150 mg/d; 氟西汀 20-40 mg/d; 艾司西酞普兰10-20 mg/d Kasper et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(suppl 3):S348.

  11. 阿戈美拉汀: 长期预防复燃 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 治疗超过10个月的累积复燃率 阿戈美拉汀(n=165) 安慰剂(n=174) 阿戈美拉汀组复燃率21.7%Logrank P=0.0001 阿戈美拉汀组复燃率23.9%Logrank P<0.0001 未复燃患者比例 安慰剂组复燃率46.6% 安慰剂组复燃率49.9% 随机分组后时间(周) Goodwin et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18(suppl.4):S338

  12. 阿戈美拉汀的独特优势 • 对主观睡眠和警觉性的早期影响 • 焦虑症状和GAD • 安全性和耐受性 • 体重增加和性功能障碍 • 情感迟钝和认知功能 • 在真实世界中的疗效- VIVALDI研究 • 4. Kennedy & Rizvi, 2010 • Stein et al, 2008 • Laux et al, 2011 • Kennedy et al, 2008 • Montejo et al, 2009 • Serretti & Chiesa, 2009

  13. VAS 评分(mm) VAS 评分(mm) 70 70 65 65 P0.05 P<0.001 60 P=0.001 55 60 改善 改善 50 45 55 40 35 50 30 45 25 20 W0 W0 W1 W1 W2 W2 W3 W3 最后一周 最后一周 阿戈美拉汀对警觉度的影响 日间警觉性 感觉良好 ** * ** 文拉法辛75-150mg 阿戈美拉汀25-50mg FAS n=332 Lemoine et al. J Clin Psychiatry. 68: 1723-1732, 2007

  14. 阿戈美拉汀vs文拉法辛:治疗1周后在睡眠评估的差异阿戈美拉汀vs文拉法辛:治疗1周后在睡眠评估的差异 80 75 70 65 60 55 50 睡眠质量 入睡 LSEQ评分(mm) LSEQ 评分(mm) P=0.001 75 P=0.006 P=0.002 P=0.04 P=0.009 70 P=0.017 65 P=0.007 P=0.015 60 55 50 W1 W2 W3 W6 终点 W1 W2 W3 W6 终点 文拉法辛 阿戈美拉汀 Lemoine et al, J Clin Psychiatry 2007; Kennedy and Rizvi, CNS Drugs 2010

  15. 睡眠效率和潜伏期：阿戈美拉汀 vs艾司西酞普兰 阿戈美拉汀 艾司西酞普兰 睡眠效率(%) 4 *p=0.012 p=0.070 3 睡眠潜伏期中位值(分钟) 2 40 1 35 0 较基线时中位值变化 30 -1 25 -2 *睡眠效率: TST/TIB x100 20 -3 15 -4 W2-基线时 W6-基线时 W24-基线时 p<0.001 10 p=0.013 -5 p<0.0001 5 0 基线时 W2 W6 W24 Quera-Salva et al, Int Clin Psychopharmacol, 2011

  16. 维度新vs SSRI/SNRI:抑郁症焦虑症状改善 阿戈美拉汀 (n=250) SSRI/SNRI (n=257) SSRI/SNRI (n=555) 阿戈美拉汀 (n=548) HAM-A总分 全部人群 严重焦虑患者* 30 30 25 25 20 20 15 15 D= 1.72p=0.032 D= 1.30p=0.006 10 10 5 5 0 0 基线 末次访视 基线 末次访视 * : 入组时HAM-D焦虑评分 5 Stein and Kennedy, Eur Neuropsychopharmacol. Sept 2011

  17. 安慰剂(N=58) 阿戈美拉汀 25-50mg(N=63) 阿戈美拉汀对广泛性焦虑的疗效 * P<0.05 ** P<0.01 HAM-A 总评分 35 30 25 = 3.28 ± 1.58 P= 0.040 20 15 ** 10 ** ** * 有效患者比例: 66.7% vs 46.6% 安慰剂, p=0.026 缓解患者比例: 41.3% vs 22.4% 安慰剂, p=0.027 5 0 W0 W2 W4 W6 最后一周 W12 W8 校正过中枢、基线时和先前使用抗精神病治疗后的结果; LOCF学生t值检测，以安慰剂为对照. Stein et al. J Clin Psychopharmacol 2008

  18. 阿戈美拉汀25/50mg可独立的、可逆的增加ALAT和ASAT(1.1%)，安慰剂为0.7%阿戈美拉汀25/50mg可独立的、可逆的增加ALAT和ASAT(1.1%)，安慰剂为0.7% 对其他实验室参数无显著影响 不改变激素水平(包括催乳素) 对BP、HR和QTc无影响 对胃肠道作用与安慰剂相似 不增加体重 不引起镇静、不引起日间嗜睡 阿戈美拉汀:安全性和耐受性特点

  19. 出现的不良事件(> 1%) Data on file.

  20. 恢复正常生活: 患者想要的! • 积极的心理健康(乐观，有活力，自信) • 感觉像平常一样，正常的自己 • 功能恢复到常规水平(工作，家庭，学校) • 感觉可以控制情绪 • 享受和家人与朋友的关系 • 不存在抑郁症状 Modified from Zimmerman et al., Am J Psychiatry 2006

  21. 一些服用SSRIs的患者会出现显著的情绪症状，而他们肯定的认为这些症状是有正在服用的抗抑郁药引起的一些服用SSRIs的患者会出现显著的情绪症状，而他们肯定的认为这些症状是有正在服用的抗抑郁药引起的

  22. 阿戈美拉汀 vs 艾司西酞普兰:情感迟钝的变化 60 艾司西酞普兰 阿戈美拉汀 50 40 30 20 10 0 在第24周时同意语句内容的患者比例 P=0.063 P=0.024 60% 53% 同意语句内容的患者比例(%) 28% 16% « 我注意力很难集中» « 我生病前认为很重要的事情现在看来对我不再重要» Corruble, Goodwin et al, European Psychiatry 2011, 26 (1): P02-24.

  23. 安慰剂对照(n=23) 阿戈美拉汀25mg (n=23) 阿戈美拉汀50mg (n=23) 对健康志愿者的性功能影响 100 治疗2周、4周和8周后进展为中度或者重度性功能障碍(PRSexDQ) 80 † † 60 性功能障碍比例(%) 40  帕罗西汀20mg (n=23) † † † † 20         0 INCL W2 W4 W8 最后一周W8 中度或者重度性功能障碍: PRSexDQ 条目3=3 或条目4, 5 或者6  2 *p < 0.05 ; **p < 0.01 ; ***p < 0.001 ; †p  0.0001 (阿戈美拉汀vs 帕罗西汀或者帕罗西汀 vs 安慰剂) Montejo AL et al, 2008

  24. 阿戈美拉汀改善认知功能显著优于艾司西酞普兰阿戈美拉汀改善认知功能显著优于艾司西酞普兰 **P=0.003 vs baseline Quera Salva et al. Int Clin Psychopharmacol. 2011, 26:252-262

  25. VIVALDI :真实世界中的阿戈美拉汀疗效研究 80 70 60 50 40 30 20 10 0 改善 未变化 治疗12周时个人MADRS条目改善 80.8 73.0 72.0 70.3 67.4 患者比例(%) 25.2 22.0 20.4 20.3 15.1 睡眠减少 紧张 注意力难以集中 情感缺失 悲伤 (n=3310) (n=3310) (n=3309) (n=3308) (n=3310) Laux G. Psychopharmakotherapie 2011;18:18-26

  26. 阿戈美拉汀：新型抗抑郁药 • MT1/2 和5HT2C 受体的协同发挥抗抑郁作用 • 与其他抗抑郁药物对照研究的优势证据 • 超过1,500 000 患者使用了阿戈美拉汀 • 优越的安全耐受性 • 在临床研究和真实世界实践中均证实有效

  27. 感情 “我觉得我又是我自己了” 抑郁情绪，焦虑，兴趣缺失，注意力，睡眠，动力，活动性，工作，家庭… 社会功能 “我又回到了我的家庭中” 认知功能 “我又可以集中注意力了”

  28. 谢谢！

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