GÖZLEMSEL ARAŞTIRMALAR

1. GÖZLEMSEL ARAŞTIRMALAR Prof.Dr. Refik Burgut Çukurova Universitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik ABD ADANA ,TURKİYE

2. Ders içerikleri • Tıpta, Gözlemsel ve Deneysel Araştırmalar • Deneysel ve Gözlemsel Araştırmaların tanımları • Gözlemsel araştırmalarda amaçlar • Gözlemsel araştırma çeşitleri • Vaka çalışmaları • Kesitsel Araştırmalar • Ekolojik çalışmalar • Vaka-kontrol araştırmaları • Eşleştirilmiş vaka-kontrol • Tabakalı vaka-kontrol • Nested vaka-kontrol • Kohort çalışmaları • Prospektifkohort • Retrospektif kohort • Tıpta tanı testleri ÇÜ-2011

3. Deneysel Araştırma • Bir deneysel araştırma , ilgili şartların kontrol edildiği ve araştırıcı tarafından manipüle edildiği çalışmalardır. Örneğin, bir kliniksel denemede deneklere verilecek tedavi yöntemlerinin araştırıcı tarafından belirlenmesi gibi, genellikle verilecek tedavinin randomizasyonla belirlenmesidir. ÇÜ-2011

4. Gözlemsel araştırmalarda ise, deneysel araştırmaların aksine şartlar araştırıcının kontrolü altında değildir. Bilhassa, Maruziyetler veya ilgilenilen tedavi yöntemleri deneklere araştırıcı tarafından rastgele atanmamaktadır. Bu nedenle , gözlemsel bir çalışma karıştırıcı faktörlere, ölçüm hatalarına ve yanlılık problemlerine bir deneysel çalışmaya göre daha yatkındırlar. ÇÜ-2011

5. Araştırıcı bir çok problem ve mazur kalmayı kontrol edememesine rağmen , Uygun veri toplama ve maruziyetin sebep sonuç ilişkisi varlığı hipotezini inceleyerek deneysel tasarımı taklidini gerçekleştirebilir. • Gözlemsel araştırmalardan neden sonuç ilişkisi sonucunun çıkarılması ilk defa Hill (1965 ) (Hill’s Criteria for causality) tarafından belirlenmiştir. (Nelerdir?) • Potansiyel zararlı maddelere insanları maruz bırakmak etiksel olmaması nedeni ile İnsanlarda hastalık etiyolojisinin araştırıldığı çalışmalar genellikle gözlemsel araştırmalardır. ÇÜ-2011

6. Toplumlarda, hastalık yükleri mutlaka belirlenmelidir. • Buda Sağlık yöneticilerinin vermiş olduğu hizmetlerin sonuçlarının değerlendirilmesine yardımcı olacaktır. • Bu aynı zamanda, uzun dönemde bir ülkede veya bir bölgede hastalıklarda gidiş veya eğiliminin belirlenmesi ve hem ulusal bazda hem de uluslar arası karşılaştırmayı mümkün kılacaktır. ÇÜ-2011

7. Karar vericilere, hastalık yükünün takibini ve bunun azaltılması için eylem planları yapmalarına yardımcı olacaktır. • Hastalık boyutları ölçümlerinde, hız adı verilen ölçütler kullanılır. Bunlara örnek olarak ölüm hızları, özel hastalık nedeni ile ölüm hızları, hastalık hızları için prevalans veya hastalık riski ölçütü olarak hastalık insidansları gibi. • Insidans hızı şartlı olasılık olarak bilinir. Yani maruz kalan veya maruz kalmayan deneklerde hastalığa sahip olma olasılığıdır, iki olasılığın oranı relatif risk veya risk oranını tanımlar. ÇÜ-2011

8. İnsidans ve Prevalans • Prevalans tanımlanmış bir toplumda belirli bir zamanda hastalık yükünü . (Üniversite öğrencilerinde Sigara içme prevalansı) • İnsidans bir toplumda belirli bir zaman aralığında hastalık riskini ölçer .Incidence measures disease risk on a defined population in a time periods (2010 yılında ,Adana’da çocukluk çağı kanserleri) • Insidans, sabit bir zaman diliminde yeni hasta vakalarının hızını verir. Örneğin, yılda 1000 kişide 5 vaka gibi. ÇÜ-2011

9. İnsidans ve Prevalans • İnsidans belirlemesi için toplumun iki defa incelenmesini gerektirir. İlk incelemede toplumun hasta olan ve olmayanları ayırt edilir ve ikinci incelemede de ilk incelemede hasta olmayanlarda hastalık oluşup oluşmadığı belirlenir. • Prevalans ise belirli bir zamanda hastaların oranını verir. Hem insidans’a giren vakaları hem de daha önce tanı almış vakaları veya hastaları içerir. ÇÜ-2011

10. Relatif Risk Ölçümleri ÇÜ-2011

11. Atfedilen (Attributable)Risk ÇÜ-2011

12. ARAŞTIRMA TASARIMLARI • TANIMLAYICI ARAŞTIRMALAR • Populasyon da, hastalıkların veya sağlıkla ilgili durumların veya risk faktörlerinin kişi, yer ve zamana göre dağılımlarını araştırır. • Vaka raporları/vaka çalışmaları • Ekolojik veya ilişkisel (Correlational ) çalışmalar • Kesitsel (Cross-Sectional ) Çalışmalar ÇÜ-2011

13. ARAŞTIRMA TASARIMLARI • ANALİTİK ARAŞTIRMALAR • Risk faktörleri ile hastalık arasındaki ilişkiyi araştırır. • Kesitsel (Cross-Sectional) çalışmalar (Belirli durumlarda) • Vaka- Kontrol (Retrospectif çalışmalar) • Eşleştirme yapılmamış Vaka- Kontrol • Eşleştirme yapılmış Vaka- Kontrol • Nested Vaka- Kontrol • Kohort çalışmaları • Prospektifkohort çalışmaları • Retrospektif kohort çalışmaları ÇÜ-2011

14. Vaka Çalışmaları • Genetik hastalıklar, AIDS veya az sıklıkla, nadir görülen hastalığa yakalanmış az sayıda vakanın tanımlanmasına dayanır. • Risk altındaki toplum belirsizdir. Hastalık hızı tahmin edilemez. • Nadir görülen hastalık olduğundan, kontrol grup tipik olarak genel toplum hızlarıdır. • ilgili İlk vaka çalışması, 1981-1983 yılları arasında CDC tarafından tarama kriterini sağlayan AIDS’ li 1000 vakayı içermişti. • Toplanan bu vakaların, 49% da Pneumocynistic Carini , 28%3 de Kaposi’ssarcoma ve her iki hastalık hastaların 8.3% de ve diğer fırsatçı hastalıklarda 13.6% ında görülmüştü. • Hastaların 6.1% 1 hariç kalan hepsi homo veya bisexual kişi, intravenous ilaç kullanıcısı ve değil, hemophilia hastası veya değil olarak gruplandırılmışlardır. • Kontrol grup belirtilmemiş olup vaka serisi tüm toplumun temsil edicisi değildir. • Risk faktörü ve hastalığın etiyolojisinin belirlenmesi için daha ileri düzeyde çalışmalara zemin hazırlar. ÇÜ-2011

15. Vaka Çalışmaları • Vinyl chloride vekaraciğerde angiosarcoma , vaka çalışmalarından ilk aşamada bir karsinojenik maddenin saptanması klasik örneği olarak verilir. • Thalidomite patenti 1957 de alınmış ve 1958 de Avrupada pazarlanmaya başlanmıştır. • 1961 e gelindiğinde,Kullanıcılardan çok fazla miktarda şikayetler alınmış ve binlerce bebekte malformasyonla doğmuştur. • Gebelik sırasında Thalidomite kullanan anneler serisi çocuklarda daha ileri düzeyde çalışmalar yapılmasına götürmesi sonucunda bu ilaç kullanımdan kaldırılmıştır. Sonuçta bir çok tartışma yaratmış olmasına rağmen pozitif değişiklikler ve FDA nin ilaç değerlendirme kriterlerinde değişime de neden olmuştur. ÇÜ-2011

16. EkolojikÇalışmalar • Gruplarda, Ortalama maruziyet değerlerini ortalama sonuç değerleri ile ilişkilendirir veya bağlar. • Grup veya gruplar; ülkeler, eyaletler veya bölgeler olarak tanımlanır • Bazende karıştırıcı average (confounding ) değişkenlerin ortalama değerlerini analize dahil eder. • Neden sonuç ilişkisi göstermede Zayıf bir araştırma tasarımı olarak düşünülür . Genellikle test edilmek üzere hipotez belirlemede yardımcı olur. • Ucuz olup,var olan bilgiyi kullanır. ÇÜ-2011

17. Ekolojik çalışmalarda kısıtlar • Ekolojik çalışmalara dayalı Relatif risklerin tahminleri bireylere dayalı gözlemsel araştırmalarda olmayan yanlılığa sahiptir. • Bireylere dayalı gözlemsel araştırmalarda gözlenen pozitif (negatif) ilişki, Ekolojik çalışmalarda negatif (pozitif) olabilir ve bu durum ekolojik yanılgı (ecologicalfallacy) olarak bilinir. • Diyet ve kanser ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar (Mide kanseri), hava kirliliği ve yıllık ortalama sulfat konsantrasyonları ile toplam ölüm hızı araştırmaları mortality rate (Ozkaynak and et al, 1987) • Mide kanseri ve diyet araştırmaları (Japonya-Hawai-kaliforniya da ) ÇÜ-2011

18. Kesitsel Araştırmalar • Sinonimleri: Survey, Prevalans çalışmaları • Tipik olarak topluma dayalı, belirli bir anda ve belirli bir yerde yaşayanların rasgele alınmış bir örneğinde yapılan çalışmalardır. • Maruz kalma –maruziyet ve sonuç aynı zamanda ölçülmektedir. • Genellikle prevalans hızı elde edilmektedir. • İlişkinin ölçütü olarak Prevalansa dayalı Odds oranları (oddsratio) elde edilebilmektedir. • Araştırıcıya daha ileri düzeyde diğer araştırma yöntemlerinde test edilmek üzere hastalığın riski ile ilgili hipotez türetmesine yardımcı olur. ÇÜ-2011

19. Kesitsel Araştırmalar • Avantajları • Araştırma kısmen kısa bir zaman diliminde gerçekleştirilir. • Diğerlerine göre nisbeten ucuzdur. • Araştırıcı ölçüm araçlarını kontrol eder. • Birden fazla maruziyet çeşidi-sonuç ilişkisi araştırılabilir. • Eğer hastalık çok yüksek ölüm oranlarına sahipse, hastalık prevalansı hastalık insidansını tahmin edebilir. • Dezavantajları • Maruziyet- sonuç ilişkisinde zamana göre tahminler vermez ÇÜ-2011

20. Kesitsel Araştırmalar • Dezavantajları • Kan grupları veya HLA tiplemesinde olduğu gibi daimi maruziyet durumu dışında, Maruziyet- sonuç ilişkisinde zamana göre tahminlerini vermez • Tarihsel veya hatırlamaya dayalı ise,maruziyetin boyutlarının ölçümlerinde yanlılık olabilir. • Maruziyetin boyutları hastalık sonuçlarına göre değişebilir. Akciğer kanserli bir hasta kanser tanısı aldıktan sonra sigara içim davranışını değiştirebilir. • Yaşam yanlılığı- Şiddetli ölçüde maruz kalış erken ölümlere neden olabilceğinden bu hasta hastalık nedeninin değerlendirildiği çalışma örneklerine dahil edilmeyebilir. • Risk Oranı-Relatif Risk tahmin edilemez. ÇÜ-2011

21. Kesitsel Araştırmalar • Kesitsel araştırmalarda bir hastalığın prevalansı elde edilir fakat hastalığın insidansı elde edilemez. • Kesitsel araştırmalarda nedenin sonuçtan önce geldiği gösterilemez. • Çalışan toplulukların sağlığını araştıran kesitsel çalışmalar çok hasta olduğu için çalışamayan, maruz kalmış kişileri çalışmaya dahil edemeyebilir. ÇÜ-2011

22. Kesitsel Araştırma ÇÜ-2011

23. Kesitsel Araştırmalar • Asbestos fabrikasında çalışan işçiler asbestosis yönünden taranmışlardır. Bütün işçiler 1960 haziranında asbestosmaruziyeti yönünden değerlendirilmişlerdir. Düşük bir asbestosisinsidansı gözlenmiştir. • Video terminallerde çalışan genç kadınlarda beklenenden daha fazlası çocuk sahibi olmadığı gözlenir. Bütün gün video terminallerde çalışmanın yarattığı stressin üreme kapasiteleri üzerinde ters etki yaptığı ileri sürülebilir. • Alzheimer hastalarında yapılan otopsi sonucu, beyin hücrelerindeki alüminyum konsantrasyonları beklenenin üzerinde olduğunu gösterir. Bu sonuca dayanarak alüminyuma maruz kalma Alzheimer hastalığına neden olabilir. ÇÜ-2011

24. VakaKontrolÇalışması • Sinonimleri: vaka- referans, Retrospektif, vaka- karşılaştırma • Denek seçimi hastalık / hastalık statüsüne dayanır. • vakalar homojen bir hastalık durumunu temsil etmeliler. • Kontrol da vakaların geldiği populasyonun temsilcisi olmalı • Temel ölçüm: maruziyet • İlişkinin Ölçütü: Oddsratio (Odds oranı-tahmini relatif risk) • Uzun latent periyodu olan nadir görülen hastalıklar için daha uygundur. ÇÜ-2011

25. VakaKontrolÇalışması Maruziyet Durumu Hastalık Durumu geçmiş EVET EVET- VAKALAR HAYIR EVET HAYIR- Kontrol HAYIR Şimdiki zaman VERİ TOPLAMA ÇÜ-2011

26. VakaKontrolÇalışması Avantajları • Zaman ve masraftan önemli tasarruf. • Hastalık nadir görülen bir hastalık ise tek uygulanabilir yöntem. • Birden fazla maruziyetin etkileri aynı anda incelenebilir. • Risk altındaki toplum-populasyonu saymak çok zor olması durumunda kullanılabilir bir yöntemdir. • Hastalık nadir görülen bir hastalık ise Oddsratio risk ratio ‘ tahminde kullanılabilir. • Vaka kaynaklarının yeterli olmasında bu yöntemi kullanmak uygundur. ÇÜ-2011

27. Vaka-Kontrol Çalışmasının Dezavantajları • Kohort çalışmalarında olmayan yanlılık; • Saptanmış vakalar geldiği vakalar toplumunun temsilcisi olmama, • Kontrollerin yanlı seçim olmaları ve düzenlenen maruziyet durumunun yanlı olması • Prevalans hızı veya relatif riski tahmin edemeyebilir. • Örnek olarak, 1955 te R.Doll tarafından çok iyi bilinen çalışmasında sigara içiminin akciğer kanseri ile olan ilişkisi • Sonra 1965 yılında , İngiliz doktorların kohordunda sigaraya bağlı kanserlerin araştırılması - bilhassa larinks ve akciğer kanseri ÇÜ-2011

28. VakaKontrolvs. KohortÇalışması ÇÜ-2011

29. Ailede Arthritis Öyküsü ÇÜ-2011

30. VakaKontrolÇalışmasında, TasarımKonuları • Vakaların seçimi • Kontrollerin seçimi • Maruziyet nasıl ölçülmelidir? • Karıştırıcı faktörlerin etkisini düzeltmek için eşleştirme veya stratalara-alt gruplara ayırmalı mıyız? • Eğer vakalar kontrollerle eşleştirilirlerse, her bir kontrol için kaç tane vaka seçilmeli ve hangi faktörlere göre eşleştirme yapmalıyız? ÇÜ-2011

31. Vakaların seçimi • Vaka ilgilendiğimiz hastalığa yakalanan hastalardır. • Ölümlerle ilgili çalışmalarda bunlar ölüm sertifikalarından seçilebilirler. • tarama programı var ise, veya bir iş yerinde yıllık sağlık muayeneleri varsa,insidans veya prevalans için vakalar tüm fabrika işyeri çalışanları arasından seçilebilirler. • Vakalar bir meslek kohordundan veya bir kayıt merkezi verilerinden seçilen tasarım en arzu edilen istenilen tasarımdır. ÇÜ-2011

32. Kontrollerin seçimi • Klasik vaka kontrol çalışmasında kontroller incelediğimiz hastalığa sahip olmayan kişiler arasından seçilirler. • Kontroller öyle bir seçilmelilerki , sonuçta hastalıkla maruziyet arasında bir ilişki olmaması hipotezi (null =sıfır hipotezi) varsayımı ile, vakalarla aynı olasılıklı maruziyete sahip olsunlar. • Kontrolleri seçme yöntemleri , vakalar ve kontroller bir kayıt merkezi veya meslek kohord’undan seçilmesi durumunda değişiklik gösterirler. ÇÜ-2011

33. Maruziyetin ölçümü • Binary Değişken– maruzvs hiç maruz değil. • Kategorik Değişken– Değişik İş kategorileri • Dizinsel Kategorik– Maruziyet yok, Düşük, orta ve yüksek. • Sürekli Değişken. ÇÜ-2011

34. Maruz kalmış Maruz kalmamış hasta a b n1 Hasta değil c d no m1 mo N O.R. = ad/bc Vaka-KontrolÇalışması için veri Özeti(Eşleştirme yok) ÇÜ-2011

35. Odds Ratio veRelatif Risk ilişkisi R.R. = Maruz kalanlarda hastalık olasılığı/ Maruz kalmayanlarda hastalık olasılığı R.R. = (a/m1)/(b/mo)= amo/bm1 = a(b+d)/ b(a+c) Hastalık nadir görülüyor ise a<< c and b << d ÇÜ-2011

36. VakaKontrolçalışmasında önemlilik testleri (Eşleştirme yok) H0: O.R. = 1.0 vs. asymptotic test: 1 serbestlik derecesi ile Bir p değeri elde etmek için Z=𝛘2 . N(0,1)kullanılır. Toplam denek sayısı küçük ise “Fisher’s Exact Test”kullanılır. ÇÜ-2011

37. Güvenlik aralığı (GA) (Eşleştirme olmaması durumunda) 2x2 Table OR için lık güvenlik aralığı Woolf tarafından Olarak verilmiştir. Bu GA çok dar olduğu doğru GA nınCornfield tarafından önerile merkezi olmayan hipergeometrik dağılımlar kullanılarak alt ve üst sınırların değerleri bulunabilir. ÇÜ-2011

38. Maruz kalmış Maruz kalmamış d Hastalık var ai bi n1i Hastalık Yok ci di noi m1i moi Ni O.R. (Mantel-Haenzel)= Vaka-KontrolÇalışması Tabakalama ile karıştırıcı faktörün etkisinin düzeltilmesi ÇÜ-2011

39. Vaka-KontrolÇalışmasında önemlilik testleri (Stratified Analysis) Test H0: O.R. = 1 vs H1: O.R. 1 E(ai)=n1im1i/Ni V(ai)=(n1in0im1i m0i/Ni2(Ni-1) 1 serbestlik derecesine sahipiçin nin dağılımı standard normal N(0,1) olduğundan a p-değerleri bu dağılımdan elde edilir. ÇÜ-2011

40. Mantel Haenszel-Ki-Kare • Yaş, cinsiyet ve sigara içme gibi karıştırıcı faktörlerin etkilerinin düzeltilmesini sağlar. • Birden fazla karıştırıcı faktör var ise tabakalar (strata) elde edilerek karıştırıcı faktörlerin farklı kombinasyonları elde edilir.Yaş(<30, 30-49, 50-59, 60+), cinsiyet (erkek, kadın) veiçicilik statüsü (içici, bırakmış, hiç içmemiş) den 4x2x3=24 değişik strata=tabaka ortaya çıkar. • M.H. İstatistiği ile stratalardaki aynı olan farklılıklar saptanır. ÇÜ-2011

41. 1 0 1 0 0 1 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 n11 n10 n01 n00 Vaka-KontrolÇalışmasında veri özeti(Matched=eşleştirilmiş) Eşin tabakalama değişkeni olarak kabul edilebileceği yöntem eşleştirme ile açıklanabilir. + - + - + - + - Vaka Kontrol Number of Tables ÇÜ-2011

42. Vaka-KontrolÇalışması (Matched Analysis) nijeş sayısı olsun.ikadar kontrol and j kadar da maruz kalmış vakalar olsun (i=0,1; j=0,1) olduğunda, O.R. = n10/n01 VeMantel HaenszelKi kara istatistiği aşağıdaki istatistiğe indirgenir. Bu da McNemar’s test istatistiği olarak bilinen 1 serbetlik derecesine sahip Ki Karedir.. Küçük n değerleri için , Binom dağılıma dayalı testler kullanılabilir. ÇÜ-2011

43. 1-1 eşleştirmede (Matched)Vaka Kontrol için Güvenlik Aralığı The inference for 1-1 eşleştirmede,urumunda eşlerin farklı (discordant) olması durumunda farklı eş sayısı n10+n01 kadar olacaktır. OR için güvenlik aralığı ÇÜ-2011

44. Eşleştirme • Potansiyel karıştırıcı faktörlerde eşleştirme, vaka ve konrollerdeki hastalığa neden olabilecek faktörler deki farklılığı azaltmak amacını taşımaktadır. • Uygun şekilde yapılırsa eşleştirme istatistiksel gücü arttırabilmektedir. • Eğer çok fazla faktör eşleştirilirse, tabakalar (‘strata’lar) hem vaka hem de kontrolleri içermeyebileceğinden istatistik güçte azalmalara neden olabilir. • Maruziyeti belirleyen faktöre göre eşleştirme yapılırsa , istatistik güç yine azalabilmektedir. ÇÜ-2011

45. R Verimlilik 1 50% 2 67% 3 75% 4 80% 5 83% 10 90% Vaka Kontrol Çalışmasında R’a 1 eşleştirmede Verimlilik Vaka Kontrol Çalışmasında R’a 1 eşleştirmede Verimlilik :R/(R+1) e eşittir. Araştırıcılar genellikle 4:1 eşleştirmeyi tercih ederler. Zira daha fazla kontrol ilave verimlilik elde etmeyi haklı çıkarmaz. ÇÜ-2011

46. Sürekli Maruziyet • Vaka Kontrol Çalışmasında, maruz kalına faktör sürekli değişken ise araştırıcı verileri kategorilere ayırarak gruplandırırlar. • Eğer veriler gruplandırılmamışsa eşleştirilmiş t testleri, hasta ve hasta olmayan kişileri maruziyet seviyeleri yönünden karşılaştırmada kullanılabilirler. • Eşleştirilmiş t-testi daha yüksek güce sahip olması yanında keyfi kategorilere ayırmayıda önlemektedir. ÇÜ-2011

47. ‘Nested’ Vaka Kontrol Çalışması • Nested’ Vaka Kontrol Çalışması bir kohort çalışması içinde yürütülür. (veya kayıt verileri). • Kohort takibi yapılması sonucu belirlenen vakalar çalışmada vaka grubuna dahil edilirler. • Kontrollerde hastalığa yakalanmayanlar arasından seçilirler. • Maruziyet değişkenleri ve karıştırıcı faktörler hem vakalar hemde kontroller için elde edilir. ÇÜ-2011

48. ‘Nested’ Vaka Kontrol Çalışması Avantajları • Tüm maruziyetle ilgili veriler elde edildiğinden Kohort çalışmasından daha ekonomiktir. • Daha küçük sayıda çalışma grubu ile potansiyel karıştırıcılar hakkında bilgi toplamak mümkündür. • Takibin tamamlandığı kohort çalışmasından tüm vakaların saptanması gerçekleştirilmektedir. • Kontroller iyi tanımlanmış populasyonlardan seçildiği için bazı yanlılıklardan kaçınılabilir. • Prevalancerelatif risk tahminleri elde etmek mümkündür. ÇÜ-2011

49. Kohort araştırması-Prospektif • Sinonim: Uzun takip verileri (Longitudinal), takip (Followup), doğal denemeler (naturalexperiment) • Denek seçimleri maruziyetstatüsünene dayanır. • Temel ölçümler: Sağlıkla ilgili sonuç değişkeni , ölümler hastalanmalar, sakatlık, yaşam kalitesi vb (mortality, morbidity, disability, QAL and etc). • Elde edilen ölçütler: • İnsidans • Relatif Risk • Maruziyetin sonuç değişkeni üzerindeki etkisi: Atfedilen risk (AR),populasyonda atfedilen risk (ARP), oransal atfedilen risk (PAR), populasyon oransal atfedilen risk (PARP) • Nadiren kalınan maruziyetler için en uygunudur. • Kısa latent periyot ve yüksek ölüm hızları ile sonuçlanan hastalıklar için en uygun tasarım çeşididir. ÇÜ-2011

50. Sabit Kohort A B C D E Fabrika açılışıKohorttanımlanmasıTakibin sonlandırılması Oklar işte çalışma uzunluğunu gösterir A,B,E çalışma dışı bırakılmış Cçalşımaya dahil edilmiş. İşten ayrılmasından sonra takip edilmiş. D – çalışmada ve çalışmanın sonunda hala hayatta ÇÜ-2011