Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

1. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase

2. Aufgaben der Hämostase • Antikoagulation • Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes • Blutstillung • Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen • Wiederherstellung der Gefäßstruktur • Heilung bzw. Narbenbildung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3. Hauptkomponenten • Gefäßsystem • Anatomischer Aufbau • Funktioneller Zustand • Gefäßwandfaktoren • Gerinnungssystem • Thrombozyten • Plasmatische Gerinnungsfaktoren • Plasmatische Gerinnungsinhibitoren • Fibrinolysesystem • Plasmatische Fibrinolysefaktoren • Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

4. Ablauf der Hämostase • Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten • Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) • Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung • Abriss eines kleinen Embolus (white body) • Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5. Aufgaben der Gefäße • Antikoagulatorisch • Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden zur Hemmung der Thrombozytenaggregation • Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP und ATP • Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C • Synthese von heparinähnlichen Substanzen • Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) • Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6. Aufgaben der Gefäße • Prokoagulatorisch • Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) • Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor, TF) • Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) • Synthese der Faktoren V und VIII • Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) • Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7. Thrombozyten Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8. Thrombozyten - Granula • α-Granula • Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin) • Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4, Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen) • Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) • Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor (PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) • δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies) • Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen • λ-Granula (Lysosomen) • Hydrolytisch wirksame Enzyme Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9. Thrombozyten - Membran • Membran • Phospholipide • Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure • Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung • Kanälchen zum Substanzaustausch • Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10. Thrombozytenaktivierung • Adhäsion • Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen, Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor • Gestaltwandel • Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel) • Ausbreitung • Pseudopodienbildung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11. Thrombozytenaktivierung • Aggregation • Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors • Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran • Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12. Thrombozytenaktivierung • Freisetzung • Substanztransport durch die Membrankanälchen • Auflösung der Membran • Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipiden • Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3 und Faktoren • Retraktion • Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

13. Intrinsic-System Extrinsic-System Thrombin Fibrinogen Fibrin Plasmatische Gerinnung • Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin • Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. • Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14. Gerinnungsfaktoren Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15. Gerinnungsfaktoren • Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber • Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin KAbsense) oder Akarboxy-Proteine) • Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“ Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

16. X Ca++ + PL + VIIa VII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Das Extrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

17. XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Das Intrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

18. Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII VIII V Josso-Schleife Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa Feedback-Aktivierung XIIIa I Fibrin s Fibrin i Gerinnungskaskade Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

19. Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII VIII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Gerinnungskaskade Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20. X Ca++ + PL + VIIa VII TFPI V Xa + Va + PL + Ca++ Inhibitoren der Gerinnung • Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI • TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

21. X IXa, XIa, XIIa, Kallikrein V Xa + Va + PL + Ca++ II IIa AT III I Fibrin s Inhibitoren der Gerinnung • Antithrombin III • AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein. • Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

22. X IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VIII V Xa + Va + PL + Ca++ II IIa Protein C I Fibrin s Inhibitoren der Gerinnung • Protein C/S-System • Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden. • Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. • Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion. Thrombomodulin Protein S Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

23. Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII TFPI VIII V AT III Xa + Va + PL + Ca++ II Thrombomodulin IIa Protein C I Fibrin s Protein S Inhibitoren der Gerinnung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24. Inhibitoren der Gerinnung • Weitere Inhibitoren • C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein • α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa • α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein • Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

25. Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa VII Initialphase IX X Amplifizierung IXa + VIIIa + PL + Ca++ Thrombozyten XIa VIII Xa + Va + PL + Ca++ XIII XI V II Thrombin XIIIa Fibrinogen Fibrin löslich Fibrin unlöslich Revidierte Gerinnungstheorie Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

26. Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa VII IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ TFPI Thrombozyten XIa VIII Xa + Va + PL + Ca++ Protein C/S XIII XI V II Thrombin XIIIa Antithrombin III Fibrinogen Fibrin löslich Fibrin unlöslich Revidierte Gerinnungstheorie Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27. Fibrinbildung • Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. • An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β-Ketten die Fibrinopeptide B • Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken verbunden Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28. Fibrinbildung • Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere. • Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin. • Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29. Plasminogen Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Fibrinolyse • Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin • Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten. • Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. • t-PA: aus dem Gewebe • u-PA: aus der Niere (Urokinase) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30. Niere Gewebe, Zellzerfall, Endothel Plasminogen XII XIIa HMWK Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Kallikrein PK scu-PA sct-PA Fibrin Fibrin Plasmin Fibrin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31. Niere Gewebe, Zellzerfall, Endothel C1-Inhibitor Plasminogen XII XIIa HMWK Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Kallikrein PK scu-PA sct-PA Fibrin Fibrin Plasmin Fibrin α2-Antiplasmin Plasminogenaktivator-Inhibitor PAI1 Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Inhibitoren der Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32. D-Dimer D – Fragmente – Y Fibrinabbau • Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen. • Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten. • Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1