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肿瘤遗传学

2010 年 11 月. 了解肿瘤遗传机制及防治的科学. 肿瘤遗传学. 郑州大学医学院 医学遗传学教研室 徐朝阳. Please mute Your cell phone!. 当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意. 但是，我们一直在追求更高的目标. 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢. 因此，相关研究方兴未艾 , 并取得了许多成果. 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果. Chapter 0 1. 肿瘤发生的遗传现象. 1. 肿瘤病因中遗传因素的证实. 肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象.

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Presentation Transcript

  1. 2010年11月 了解肿瘤遗传机制及防治的科学 肿瘤遗传学 郑州大学医学院 医学遗传学教研室 徐朝阳

  2. Please mute Your cell phone!

  3. 当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意

  4. 但是，我们一直在追求更高的目标

  5. 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢

  6. 因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果

  7. 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果

  8. Chapter 01 肿瘤发生的遗传现象

  9. 1.肿瘤病因中遗传因素的证实 • 肿瘤发病存在种族和群体差异 • 肿瘤发病具有家族聚集现象

  10. 1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异

  11. 1.2 肿瘤发病具有家族聚集现象 癌家族 家族性癌

  12. A.癌家族 指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。

  13. 1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族. 1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高； 3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。

  14. Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。

  15. B.家族性癌 是指一个家族中多个成员患同一种癌,通常是较常见的癌瘤,患者一级亲属发病率远高于一般人群。 例：12%～25%的结肠癌患者都有家族史。 例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体3～4倍。

  16. 2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式 • 常染色体显性遗传的恶性肿瘤 • 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征

  17. 2.1 AD的恶性肿瘤综合征 • 视网膜母细胞瘤(MIM 180200) • Wilms瘤（MIM194070）

  18. A.视网膜母细胞瘤

  19. 概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%的患者2岁前就诊。概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%的患者2岁前就诊。 • 遗传机制：13q14缺失 • 临床表现：眼内期 继发青光眼期 眼外蔓延期 全身转移期 • 分类：遗传型 非遗传型

  20. B. Wilms瘤

  21. 概述：发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。概述：发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。 • 遗传机制：11p中间缺失 • 临床表现：常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。

  22. 2.2 AR的恶性肿瘤综合征 • Bloom综合征（MIM210900） • 着色性干皮病(MIM 278700) • Fanconi贫血（MIM227650）

  23. A.Bloom综合征

  24. 遗传机制 基因定位于15q26.1，编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。 • 好发人群 东欧犹太人 • 临床特征 身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在30岁前发生各种肿瘤和白血病。

  25. B.着色性干皮病

  26. 临床特点 • 罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/250000 • 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 • 皮肤对紫外线敏感 • 异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌

  27. C. Fanconi贫血

  28. 分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T).分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T). • 实验室检查：患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。

  29. 3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 • 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08% • 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， • 其一级亲属再发风险将高达40-60%

  30. 芳烃羟化酶与肺癌 • 芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 • AHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。

  31. 4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征。细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因——Boveri 1914

  32. 4.1 肿瘤细胞的染色体数目异常 • 瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8，9，12，21增多或7，22，Y减少。 • 非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并不反映恶性程度。 。

  33. 4.2 肿瘤细胞的染色体结构异常 环状染色体 断裂 缺失 肿瘤细胞 微小体 重复 双着丝粒染色体

  34. 特异性标记染色体 经常出现于同一种肿瘤细胞中，对该肿瘤具有代表性的异常染色体。 非特异性标记染色体 标记染色体（Marker chromosome）是指频繁的出现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。

  35. CML患者的费城染色体

  36. 临床意义 1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1 染色体； 2.用于预后判断—— Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 3.用于早期诊断—— Ph1染色体先于临床症状出现。

  37. 其他特异性标记染色体 肺癌 Burkitt淋巴瘤(85%)

  38. conclusion • 肿瘤是可以遗传的； • 有些肿瘤是单基因遗传（AD,AR），有些是多基因遗传 • 染色体畸变与肿瘤也有一定关系

  39. Chapter 02 肿瘤发生的遗传机制 原癌基因激活+抑癌基因失活

  40. 1. 原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素 癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌基因突变而来的。 原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能。

  41. 癌基因与原癌基因的区别 序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；

  42. 癌基因的发现 • 1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得1966年的诺贝尔奖。 • 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 • 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因。

  43. 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。

  44. B A C D E 1.1 原癌基因按其产物功能可以分为五类 生长因子受体 生长因子 信号转导因子 原癌基因 细胞凋亡调控因子 转录因子

  45. A.生长因子 • 表皮生长因子 • 　　转化生长因子-α/ β • 　　骨形成蛋白 • 　　神经生长因子 • 　　成纤维细胞生长因子 • 　　粒细胞集落刺激因子 • 　　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 • 　　血小板衍生生长因子 • 　　红细胞生成素 • 　　血小板生成素 • 　　肝细胞生长因子 ……………………….. 作用：激活cylinD的表达

  46. B.生长因子受体 突变 正常过程 增殖信号 erb基因 被修饰过的不完全受体 cell 生长 因子 受体 无需配体，持续发出增殖信号 异常增殖 正常增值

  47. C.信号转导因子 促进细胞分裂的信号传递体系 Src

  48. D.转录因子 • 转录因子(transcription factor)是一群能与基因5`端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。 • RNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNA聚合酶Ⅱ形成转录起始复合物后，转录才能开始。 • 转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转换为调节基因表达的效应。

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