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闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎

闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎. Prof. Grzegorz Ira 貝勒醫學院 Baylor College of Medicine. Prof. Anna Malkova 愛荷華大學 University of Iowa. 冀宏源 助理教授 國立臺灣大學 與中研院合聘 National Taiwan University Academia Sinica. Prof. Patrick Sung 耶魯大學 Yale University. 癌症連續 31 年居十大死因之首. 民國 101 年 國人十大死因. 正常細胞.

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闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎

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Presentation Transcript

  1. 闡釋受損基因修復機制癌症臨床應用基礎 Prof. Grzegorz Ira 貝勒醫學院 Baylor College of Medicine Prof. Anna Malkova 愛荷華大學 University of Iowa 冀宏源助理教授 國立臺灣大學 與中研院合聘 National Taiwan University Academia Sinica Prof. Patrick Sung 耶魯大學 Yale University

  2. 癌症連續31年居十大死因之首 民國101年國人十大死因 正常細胞 癌細胞 Photos courtesy of G. S. Martin 資料來源：衛生福利部（原衛生署）

  3. 自由基的攻擊 基因損傷（如DNA雙股斷裂）、修復、與癌症。 輻射線 環境中的突變劑 DNA雙股斷裂 DNA複製受損 修復受損的DNA 細胞凋亡

  4. 若修復DNA的反應失調則•••• 安潔莉娜裘莉 • 基因體的不穩定，如染色體 • 的斷裂等 • 老鼠的胚胎無法發育 • 癌症的高發生率 • 遺傳性乳癌 : BRCA基因突變 • 不孕等性狀

  5. “同源重組”反應修復DNA的機制 斷裂的雙股DNA 單股DNA D-loop 結構 同源配對及交換 聚合酶進行複製 DNA修復完成

  6. 哪些基因參與聚合酶修復DNA的反應 ? D-loop 結構 聚合酶進行複製 DNA修復完成

  7. Prof. Grzegorz Ira 貝勒醫學院 Baylor College of Medicine Prof. Anna Malkova 愛荷華大學 University of Iowa

  8. 以遺傳學和酵母菌為研究材料 Pif1解旋酶能幫助細胞有效的修復受損的DNA Pif1解旋酶： 解開雙股螺旋DNA 酵母菌 Molecular Cell Biology, 2013

  9. Pif1解旋酶促進修復DNA的分子機轉尚未明暸 D-loop 結構 聚合酶進行複製 DNA修復完成

  10. 生化學研究 體外建構反應系統 遺傳學研究 生物性狀

  11. 建構體外同源重組反應系統 至少須13種高純度的蛋白質 D-loop 結構 Rad51, RPA, Rad54 RFC1, RFC2, RFC3, RFC4, RFC5, PCNA, Pol3, Pol31, Pol32, Pif1 聚合酶進行復製 DNA修復完成

  12. Prof. Patrick Sung 耶魯大學 Yale University 冀宏源助理教授 國立臺灣大學 與中研院合聘 National Taiwan University Academia Sinica

  13. 純化蛋白質來建構體外同源重組反應系統 酵母菌和細菌的 蛋白質表達系統 大量養菌約24-48升 細胞破碎 得到高純 度的蛋白質 細胞萃取物 在冷房進行蛋白質純化 Lehninger Principles of Biochemistry, 2013 Molecular Cell Biology, 2013

  14. 須13種高純度的蛋白質 4分鐘 8分鐘 同源雙股DNA 突變 突變 正常 正常 D-loop 結構 Rad51, RPA, Rad54 RFC1, RFC2, RFC3, RFC4, RFC5, PCNA, Pol3, Pol31, Pol32, Pif1 Pif1解旋酶 DNA 聚合酶 Rad51, Rad54 DNA 聚合酶 DNA複製 以修復缺 失的DNA Pif1解旋酶 同源重組反應 DNA複製以修 復缺失的DNA 雙股DNA斷裂所 產生的單股DNA D-loop 結構 單股DNA

  15. Pif1解旋酶促使DNA聚合酶能有效地複製DNA，以完成DNA修復及維持基因體的穩定性Pif1解旋酶促使DNA聚合酶能有效地複製DNA，以完成DNA修復及維持基因體的穩定性 斷裂的雙股DNA    聚合酶 D-loop 結構 Pif1解旋酶 聚合酶進行複製 Pif1解旋酶失活的狀況下 Pif1解旋酶解開雙股DNA DNA修復完成 DNA異常

  16. 基礎研究到臨床醫學應用 在癌症細胞株，抑制Pif1的活性會促使癌細胞凋亡 1.篩檢臨床癌症病人的Pif1解旋酶表達量，來研究Pif1解旋酶與癌症治療的臨床醫學實驗。 2.高純度的Pif1解旋酶可用於建構藥物篩選平台，來研發Pif1的抑制劑。 Cancer Research, 2011, 71(14) 4998

  17. 從生化學的研究來探討DNA修復的分子機轉 同源重組 癌症 基因多樣性 結構及單分子研究 細胞及動物實驗 生化機制探討 癌症的診斷與治療

  18. 誌謝 國立臺灣大學 （深耕計劃） 國立臺灣大學生命科學院 國立臺灣大學生化科學研究所 中央研究院生物化學研究所 行政院國家科學委員會

  19. 冀宏源實驗室研究團隊

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