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DA UN ANONIMO

DA UN ANONIMO. “Nobody although under torture can say what the tumor is”. In realtà oggi noi sappiamo con certezza che il tumore insorge per una modificazione nel patrimonio genetico, confermando l’ipotesi di Boveri del 1901.

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DA UN ANONIMO

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Presentation Transcript

  1. DA UN ANONIMO • “Nobody although under torture can say what the tumor is”. • In realtà oggi noi sappiamo con certezza che il tumore insorge per una modificazione nel patrimonio genetico, confermando l’ipotesi di Boveri del 1901. • Le mutazioni genetico avvengono in geni che regolano la proliferazione cellulare e che sono : oncogeni, oncosoppressori e geni repair

  2. 6

  3. ORIGINE DEI TUMORI • TUMORI EREDITARI 10% • TUMORI SPORADICI O SOMATICI 90%

  4. TUMORI DEL COLON

  5. TUMORI DEL COLON • SI DISTINGUONO IN --FORME SPORADICHE --FORME EREDITARIE

  6. SINDROMI EREDITARIE POLIPOSICHE E NON-POLIPOSICHE • SINDROMI POLIPOSICHE • Poliposi Adenomatose Poliposi Amartomatose • Poliposi Adenomatosa Familiare Poliposi Familiare Giovanile • Sindrome di Gardner Sindrome di Peutz-Jeghers • Sindrome di Turcot Sindromi di Cowden e/ di • Bannayan-Zonana • Neurofibromatosi tipo I • Sindrome di Soto • Sindrome basal-cell nevus • SINDROMI NON-POLIPOSICHE • Sindrome di Lynch tipo I • Sindrome di Lynch tipo II • Sindrome di Muir-Torre

  7. FAP • FORMA EREDITARIA 80% • FORMA SPORADICA 20%

  8. FAP EREDITARIA FREQUENCY : 1% bowel tumors 1 : 8000 newborns GENETICS : dominant form APC recessive form MYH FAP is an haeterogeneous disease with complete penetrance DIAGNOSIS : intestine scattered by polypi gastric and duodenal polypi

  9. POLIPI DEL COLON

  10. What does cancer look like?

  11. CLASSIFICAZIONE FAP Forma classica > 100 polipi, insorgenza 25-35 anni Forma attenuata < 100 polipi, insorgenza tardiva Forma severa > 1000 polipi, insorgenza precoce

  12. Proteina del gene APC • Regola la proliferazione delle cellule intestinali • Guida la migrazione e l’incastonamento delle cellule nell’intestino formando il caratteristico epitelio • Favorisce l’adesione cellulare • Mantiene il citoscheletro cellulare • Stabilizza il fuso mitotico • Induce la fosforilazione di proteine (beta-catenina)

  13. GASTROINTESTINAL CARCINOGENESIS: A STEPWISE PROCESS A STEPWISE PROCESS MMR deficiency DCC P53 17p 18q APC 5q K-ras 12p DNA methylation

  14. MUTAZIONI GENE APC • Le mutazioni si riscontrano nel 70% di FAP • Le mutazioni sono assenti se i polipi sono meno di 10 nell’intestino --Mutazioni frameshift 96% --Mutazioni missenso 4% --Delezioni : rarissime

  15. Frequenza di mutazioni germinali del gene APC 1 9/9a 15 1309 MCR (cd. 1286-1513)

  16. AFAP • La AFAP è la forma attenuata di FAP < 100 polipi • Età di insorgenza 1: 50 persone con età < 50 anni • 1 :150 “ “ “ >55 anni • Rappresenta <10% dei casi • L’ereditarietà è di tipo recessivo • Geni coinvolti : BER (MY, OGG1, MTH1) • Gli eterozigoti sono 1:100

  17. FAP : Gardner syndrome • Polypi + bone osteomata tooth abnormalities lipomata fibromata pancreas carcinoma liver carcinoma thyroid carcinoma gastric and duodenal polypi

  18. TURCOT SYNDROME • FAP + BRAIN TUMORS

  19. Polipi gastrici e FAP/AFAP • Rischio di cancro gastrico nella FAP 0.6% • Frequenza polipi gastrici nella FAP 12-84% • Quando studiare il gene APC --quando i polipi sono displastici --quando la poliposi gastrica è isolata --quando i polipi gastrici sono > 20

  20. AFAP E POLIPI GASTRICI

  21. Criteri di eleggibilità al test per FAP • Pazienti affetti a prescindere dalla familiarità : -- presenza di almeno 100 polipi nel grosso intestino -- presenza di polipi multipli gastrici, del duodeno o dell’ileo distale -- osteomi multipli della mandibola -- ipertrofia congenita dell’epitelio retinico

  22. Carcinoma colorettale non-poliposico

  23. Carcinma colorettale non-poliposico • FORMA SPORADICA • FORMA EREDITAIA O ENPCC

  24. Carcinoma colorettale sporadico : caratteristiche 90% dei casi cause : errata alimentazione 90%

  25. The obvious

  26. Carcinoma colorettale : caratteristiche Frequenza annuale Italia del nord 60 x 100000 frequenza annuale Italia centrale 40 x 100000 frequenza annuale Italia del sud 20 x 100000

  27. FORMA EREDITARIA 0 HNPCC LYNCH SYNDROME I° : colon-cancer <50y LYNCH SYNDROME II° : colon cancer + stomac cancer kidney cancer pancreas cancer liver cancer uterus cancer mucinous cancer

  28. HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer) • Usually only a few polyps (less than 10) • Tumours mainly in right side of colon • +/- uterus, stomach or ovary • Due to inheritance of mutation in MMR system genes (important for accurate DNA replication)

  29. HPNCC : GENETICA • MUTAZIONE DEI GENI REPAIR 70% • GENI REPAIR : producono proteine che : -riconoscono la sede dei nucleotidi errati -riconoscono i punti in cui operare il taglio -rimuovono i nucleotidi errati -riformano i legami fosfodiesterici -ripristinano la normale metilazione del DNA -regolano l’appaiamento dei cromosomi in meiosi

  30. GENI REPAIR • hMSH2 2p16 38% • hMLH1 3p21 49% • hPMS1 2q31-33 2% • hPMS2 7p22 5%

  31. DNA repair hMSH2 hMLH1 hPMS2 hMSH6 Human mismatch repair system mismatch Loss of MMR system may lead to accumulation of further mutations

  32. HPNCC : GENETICA • MUTAZIONI : delezioni frameshift nonsenso

  33. Distribuzione geografica delle mutazioni dei geni repair gene mutazione • Finlandia MLH1 del 3.5 Kb • Svizzera MLH1 mis G2141A • Cina MSH2 mis esone 5 sito di splic • Ashkenazi MSH2 mis G1906C

  34. Rischi per il carcinoma colon retto in base all’anamnesi familiare Tumore colon-retto rischio • Popolazione generale 1 : 50 • Consanguineo I° ammalato 1 : 17 • Consanguineo I° e uno II° ammalati 1 : 12 • Consanguineo < 45 anni ammalato 1 : 10 • Due consanguinei di I° ammalati 1 : 6 • Tre o più consanguinei di I° ammalati 1 : 6 • Più familiari affetti con segregazione dominante 1 : 2

  35. Eleggibilità al test per la HNPCC • Presenza in famiglia di tre casi di HNPCC • parentela di I° grado tra i pazienti affetti • presenza della malattia in due generazioni • insorgenza della malattia in almeno uno degli affetti entro i 50 anni • assenza di polipi • documentazione istologica delle neoplasie

  36. FINE

  37. CARCINOMA PROSTATICO

  38. CARCINOMA PROSTATICO • Frequenza : 15% di uomini • tumore altamente eterogeneo • forma sporadica : 1 : 8 uomini insorgenza tardiva >71y • forma ereditaria : insorgenza precoce <60y

  39. Forma ereditaria : possibili geni implicati Forma dominante 43% --HCP2 mappato su 10q --ELAC2 mappato su 17p11 forma recessiva 40% --RNASEL mappato su 10q24, --HPC1 mappato su 1q --MRS1 mappato su 8p22 Forma X-linked 16% --HPCX mappato su Xq27-28

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