Immunosuppresseurs et leurs complications Pr. Lionel Rostaing, Unit de Transplantation d Organes CHU RANGUEIL TOUL

1. Immunosuppresseurs et leurs complications Pr. Lionel Rostaing,Unité de Transplantation d’OrganesCHU RANGUEIL  TOULOUSE

3. LA GREFFE D’ORGANES EN QUELQUES CHIFFRES 

4. Activité de greffe

5. Survie patients + greffons (OPTN, USA)

6. Survie patients avec greffons fonctionnels en fonction du type/nombre de greffes

7. Période 1988-1995 : demi-réelle et demi-estimée des greffons rénaux Meier-Kriesche HU et al, Am J Transplant, 2004, 4, 1289

8. MECANISMES D’ACTION DES IMMUNOSUPPRESSEURS

14. Ciclosporine A / Néoral® 22 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Sandimmun® Depuis 1996, Néoral® ? Sandimmun® 2 prises par jour Bloque la production d’IL2 par les lymphocytes T activés (réversible) Surveillance du traitement par ciclosporine A créatininémie (néphrotoxique) taux résiduel (100 à 200 ng/ml) C2 = taux mesuré 2 heures ± 10 mn après prise (1000 à 1600 ng/ml jusqu’à M6, puis 600 à 1000 ng/ml ensuite) Aire sous la courbe abrégée (AUC)

15. Tacrolimus / Prograf® 15 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Bloque de façon réversible la production d’IL2 par les lymphocytes T activés 2 prises par jour Surveillance du traitement par le taux résiduel (10 à 15 ng/ml jusqu’à M6, 5 à 10 ng/ml ensuite) créatininémie (néphrotoxique) Effet diabétogène : dépend des doses utilisées majoré par l ’administration de corticoïdes

17. Cellcept® / myfortic® Prodrogues de l ’acide mycophénolique (MPA) Mycophénolate mofétil : Cellcept® : absorption gastrique Mycophénolate sodique : myfortic®: absorption intestinale Bloquent la synthèse des bases puriques (LyT, LyB) : diminution de la réponse lymphocytaire T et baisse de la production d’anticorps 2 prises par jour Effets secondaires: leucopénie thrombopénie anémie troubles digestifs : diarrhée, nausées, atrophie villositaire ? syndrome de malabsorption Dosage: taux résiduel, non informatif aire sous la courbe (AUC) abrégée pour le MMF

18. Sirolimus (Rapamune®) / Evélorimus (Certican®) Inhibiteurs de la protéine mTor dans le lymphocyte T ? inhibition de la prolifération cellulaire Action sur la cellule endothéliale/myocytes inhibition de la prolifération vasculaire Propriétés anti-tumorales chez l’animal Effets synergiques quand utilisés avec la ciclosporine A ; effets additifs quand utilisés avec le Cellcept® ou le Prograf® Une prise par jour (Rapamune®); 2 prises par jour pour Certican® Taux résiduel : 7 à 15 ng/ml Effets secondaires (dose-dépendants) Leucopénie, thrombopénie, anémie microcytaire non ferriprive Dyslipidémie : ? cholestérol (LDL);? triglycérides rénaux tubulopathie (hypokaliémie, hypophosphorémie) toxicité glomérulaire et tubulo-interstitielle si ACN au long cours

19. TOXICITE RENALE DES ANTI-CALCINEURINES

22. Mécanismes d’action impliqués dans la néphrotoxicité des anticalcineurines Néphrotoxicité aiguë Réversible Diminution du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal dépendant de la dose Effet toxique direct sur la vascularisation rénale Effets systémiques Activation du système sympathique Stimulation du système rénine-angiotensine Altération de la balance vasoconstriction/vasodilatation

24. Néphrotoxicité chronique des anti-calcineurines Modification fonctionnelle hémodynamique Changements structuraux Néphrotoxicité des anticalcineurines ? néphropathie chronique d’allogreffe Le diagnostic repose sur une biopsie rénale Lésions histologiques Au niveau des artérioles Vacuolisation des cellules musculaires lisses Augmentation segmentaire de l’épaisseur des parois vasculaires Lésions tubulo-interstitielles Augmentation de l’expression du TGF-b (macrophages interstitiels, fibroblastes, cellules tubulaires épithéliales) Augmentation de la matrice extra-cellulaire

27. Conséquences de la toxicité des anti-calcineurines Le taux de filtration glomérulaire est retrouvé de façon très fréquemment inférieur chez le patient traité par ACNs que chez ceux traités sans ACNs (différence de 10 à 20 %) Cela a-t-il des conséquences à long terme ? La fonction rénale à 6 mois et à 1 an est un facteur important du devenir à long terme du greffon rénal (Hariharan et al., KI, 2002) La réduction du taux de filtration glomérulaire par soi-même est associé à une augmentation de la mortalité et de la morbidité cardio-vasculaire (Meier-Kiresche, Transplantation, 2003)

28. Réduction ou arrêt des ACN et néphropathie d’allogreffe survenant 1 an après la greffe rénale  MR Weir, Transpl Proceed, 2001 Population TR avec une fonction rénale se détériorant 1 an après la transplantation rénale Néphropathie chronique d’allogreffe sur la biopsie rénale Immunosuppression à base d’ACNs (+CS+AZA) Intervention Conversion de l’ AZA vers le MMF Diminution des ACNs de 50 % (arrêt des ACNs si la créatininémie est supérieure à 300 µmol/l) sur une période de 3 à 6 mois

29. 118 patients Temps entre la TR et la diminution de dose d’ACNs : 853 jours Suivi moyen : 651 jours Diminution des ACNs : 100 patients; arrêt des ACNs : 18 patients Modification de la pente 1 / sérum créatinine 18 patients ont présenté un épisode de rejet aigu modéré au cours du suivi Biopsie rénale 1 an après la conversion: Diminution de la hyalinose vasculaire, de la sclérose vasculaire, de la fibrose interstitielle et de la glomérulopathie du transplant

31. Traitement combinant CsA-Sirolimus avec arrêt précoce de la CsA

32. Johnson et al. Transplantation, 2001, 72, 777 N = 430 (CsA – SRL – CS) Dans un groupe à 3 mois ( +/- 2 semaines) arrêt de la ciclosporine A 1 an Rejet aigu 9.8 % (SRL) vs 4.2 % CsA (p = 0,03) Meilleure clairance de créatinine sous SRL (63 vs 57 ml/mn ; p < 0,001)

34. TRAITEMENTS SANS ANTICALCINEURINES

35. Traitements à base de MMF 1) Vicenti et al.Transplantation, 2001, 71, 1282 98 patients: daclizumab, CS + MMF A 1 an BPAR = 53 % ? ACNs Survie greffon: 96 % 2) Hazzan et al. JASN, 2005 108 patients (CsA, MMF, Pred) randomisés à 3 mois pour arrêt CsA (n = 54) ou MMF (n = 54) A 1 an Meilleure fonction rénale sous MMF(CC 64 vs 56 ml/mn) Plus de rejet aigu sous MMF (18,5% vs 5,6%) Facteurs prédictifs d’échec (rejet) : - lésions borderline à PBR à M3 - AUC de MPA à 3 mois (43 vs 58)

37. HYPERTENSION ARTERIELLE

38. Influence de la pression artérielle systolique à 1, 3 et 5 ans sur le devenir du greffon rénal G.Opelz et al., Kidney Int, 1998, 53, 217

39. Hypertension, hypotenseurs et devenir des patients et du greffon rénalTutone VK et al. Clin Transplant, 2005, 19, 181 634 patients TR évalués en 1994 (pression artérielle, hypotenseurs) Suivis pendant 102 mois 26 % des patients normo-tendus 42 HTA contrôlée (> 140/90) 32 % HTA non contrôlée Effet délétère sur la survie des patients et des greffons d’une pression artérielle élevée Mortalité accrue si utilisation d’anti-calciques

40. Effets des niveaux de pression artérielle (systolique, diastolique et pulsée) sur la survie des patients Tutone VK et al, Clin Transplant, 2005, 19, 181

41. Effets des niveaux de pression artérielle (systolique, diastolique et pulsée) sur la survie des greffons Tutone VK et al, Clin Transplant, 2005, 19, 181

42. DIABETE DE NOVO APRES GREFFE RENALE

46. Immunosuppresseurs et risque diabétique

50. Diabète de novo et survie des patients après TR Kasiske et al : 11000 TR ? si diabète de novo RR de mortalité : 1,87 Cosio et al : diabète de novo diabète pré-greffe Plus d’épisodes infectieux et de CMV chez les diabétiques de novo ? Différence de mortalité : Pathologie cardio-vasculaire sepsis

51. Dépistage chez le greffé Recommandations de l’American Society of Transplantation : Jusqu’au 3ème mois post-greffe, une glycémie à jeûn par semaine Du 3° au 6° mois toutes les 2 semaines Après 6 mois de façon mensuelle Au-delà Hb A1C au moins annuelle Buts du contrôle glycémique : Pré-prandial : glycémie entre 0,9 et 1,3 g/l Post-prandial : glycémie < 1,8 g/l HbA1c < 7 %

52. COMPLICATIONS INFECTIEUSES

53. Infections opportunistes ++ Infection parasitaire : pneumocystis jiroveci prévenues par la prise pendant les 6 premiers mois de greffe de Bactim® 400 mg 3 fois par semaine Infections virales : La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV) : risque important (primoinfection, réactivation, réinfection) pendant les 6 premiers mois surtout : si induction par agent lymphopéniant Donneur CMV (+) / Receveur CMV (-) Clinique * fièvre, leucopénie * cytolyse hépatique * ? créatininémie avec protéinurie de novo

54. CMV Diagnostic : antigénémie pp65 : technique longue, coûteuse Virémie détectée par PCR sur sang total : technique rapide mais seuil à partir duquel traiter à définir Traitement : Prophylactique : tout D (+) /R (-) pendant au moins 3 mois par Valganciclovir (Rovalcyte ®) 450 mg/j ou valaciclovir (Zélitrex®) 4 grammes/j Prophylaxie chez les R (+) : non sauf si induction par agent lymphopéniant Pré-emptif : monitoring de la virémie et dès qu’elle est (+) chez les D+/R-, traitement : stratégie moins coût/efficace que prophylaxie Curatif : syndrome ou maladie à CMV : Ganciclovir (Cymévan®) IV 10 mg/kg/j adapté à la fonction rénale ou valganciclovir 900mg/j adapté à la fonction rénale pendant 2 semaines