Enterobacterias productoras de Carbapenemasa . KPC

1. Residencia de Emergentologia HC IPS Enterobacterias productoras de Carbapenemasa.KPC Manejo Clínico Disertante: Dra Gabriela Diaz Tutor: Dr Edgar Ortega

2. KPC • Las infecciones por Enterobacterias resistentes a carbapenemes (EPC) o productoras de carbapenemasas han emergido como importante desafio en los centros de salud. • La KPC (Klebsiella productora de carbapenemasas) es resistente acasi todo tipo de ATB disponbles y la infeccion con KPC ha sido asociada con alta taza de morbimortalidad, especialmente en ptes criticos con internaciones prolongadas.

3. La familia Enterobacteriaceae . • 50% de los aislamientos hechos en pacientes con infecciones adquiridas en los hospitales. • 80% de todos los aislamientos de gérmenes gram negativos.

4. Klebsiella spp. K. pneumoniae • Es la más importante. • Es la especie más estudiada. • La de mayor relevancia clínica ( desempeña un papel importante como agente etiológico de enfermedades infecciosas asociados a cuidados de salud).

5. Klebsiella pneumoniae • Bacilo, gram negativo, anaerobia facultativa, inmóvil y usualmente encapsulada. • Ampliamente esparcida en el ambiente, y presente de manera especial en las mucosas de mamíferos; en los seres humanos coloniza la nasofaringe y el tracto gastrointestinal.

6. Klebsiella pneumoniae La tasa de detección de adultos portadores de K. pneumoniae . Materia fecal 5-38% Nasofaringe 1 y 6% Niños el estado de portador fecal puede alcanzar el 100%.

7. La tasa de colonización se incrementa hasta tres veces en el ambiente hospitalario en forma directamente proporcional a la duración de la estancia y, especialmente, a la presión selectiva que ejercen los antibióticos sobre la flora comensal.

8. Porcentaje de colonizacion en ptes hospitalizados materia fecal: 77% faringe: 19% manos: 42%. Esta alta frecuencia de colonización intrahospitalaria está definitivamente asociada con el uso de antibióticos de amplio espectro más que con factores asociados al cuidado de la salud.

9. Bacterias gram negativas de la familia Enterobacteriaceae • Escherichia coli • Proteus • Klebsiella • Enterobacter • Serratia marcescens

10. Klebsiella pneumoniae Productora de Carbapenemasa

11. Carbapenemasa • Son enzimas presentes en bacterias gram negativas que inactivan los carbapenemes y en general, a todos los antibióticos betalactámicos. • Las consecuencias para el tratamiento de las infecciones causadas por estas bacterias son relevantes, dado que prácticamente no hay arsenal terapéutico para las infecciones causadas por los patógenos productores de carbapenemasas.

12. Actualmente, el principal problema a nivel mundial es precisamente la diseminación incontrolada de genes que codifican la resistencia a carbapenemes, hasta ahora la última línea en el arsenal terapéutico frente a bacilos Gram (-) multirresistentes.

13. Resistencia Antibiótica Capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La misma puede ser : Natural Adquirida: aparece como consecuencia de mecanismos bioquímicos codificados a nivel cromosómico o por diversos elementos móviles (por ejemplo: plásmidos).

14. Usualmente, la resistencia a los carbapenem en bacterias Gram negativas ocurre por la combinación de dos o más mecanismos de resistencia .

15. Otros factores que contribuyen al desarrollo de la resistencia son: • Las medidas ineficientes para el control de infecciones en los centros hospitalarios. • La falta de campañas educativas en el uso y manejo de los medicamentos, debido a las condiciones de pobreza e ignorancia en las prescripciones. • La severidad de las enfermedades y el manejo de pacientes en las unidades de cuidados intensivos.

16. La colonización previa por microorganismos con resistencias múltiples. • Los procedimientos invasivos como cateterización y diálisis. • El uso de antibióticos en agricultura y veterinaria ocasiona la presencia de residuos de antibióticos en la carne de los animales y la selección de bacterias resistentes en los intestinos de los animales de consumo humano, llevan a una exposición directa de los consumidores a estos fármacos.

17. El uso de elementos para limpieza casera, ha incrementado de modo notorio en los últimos años. • Las sustancias antibacterianas añadidas a estos elementos son semejantes a los antibióticos en su acción y pueden apresurar la resistencia en ciertas cepas.

18. ß-lactamasas • Enzimas producidas por determinadas bacterias capaces de inhibir los fármacos que tienen en su estructura molecular un anillo betalactámico. • Estas enzimas rompen, el anillo por hidrólisis, desactivando las propiedades de la molécula antes que llegue al sitio activo de las PBP (proteínas fijadoras de penicilina).

20. Clasificación según grado de resistencia a los antimicrobianos. • “Multirresistente”(MDR) Patógeno resistente a por lo menos 3 clases de antimicrobianos a los que habríamos esperado fuera susceptible. • “Extensamente resistente” (XDR) Sólo quedan 1 o 2 opciones de antimicrobianos frente a los cuales el microorganismo es susceptible • “Panresistente” (PDR). Patógeno resistente a todos los antimicrobianos comercialmente disponibles. *Paterson DL, Doi Y. Clin Infect Dis. 2007;45(9):1179-81. *Falagas ME, Karageorgopoulos DE. Clin Infect Dis. 2008; 46(7):1121-2.

21. Las cepas de enterobacterias productoras de KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa) se han diseminado por todo el mundo, encontrándose actualmente cepas en nuestro país, afectando a los pacientes en el medio nosocomial, presentando gran capacidad de diseminación, debido a su codificación en plásmidos conjugativos.

22. Distribución mundial de KPC • 1996 Carolina del Norte • Propagación en USA • Expansión a otros paises del mundo 2001 aparición de KPC carácter endémico y epidémico (Clona KPC2 ST258) Nordmann P.,Lancet Infect. Dis.2009

24. Objetivo: Describir hallazgos de enterobacterias resistentes a carbapenemes por producción de carbapenemasas del tipo KPC. Materiales y métodos: De septiembre 2.009 a agosto de 2.011, fueron remitidas desde diferentes laboratorios de Hospitales de Asunción y Central al LCSP cepas de enterobacterias con sospecha de ser productoras de KPC. En el LCSP se les realizaron estudios fenotípicos, microbiológicos y moleculares para confirmación de las mismas.

25. Resultados: Fueron confirmadas 76 cepascon portación de genes que confieren resistencia a los carbapenemes mediante la enzima KPC en 8 centros sanitarios públicos y privados de Asunción y Central: 66 de estas cepas correspondieron a K. pneumoniae (87 %), 8 a E. cloacae (11 %), 1 a K. oxytoca (1 %) y 1 a S. marcescens. También fueron detectadas en las mismas otros mecanismos de resistencia como Beta lactamasas de espectro extendido (tipo CTX-M y PER-2) y genes de resistencia a quinolonas (qnr). Los sitios de aislamiento más frecuentes fueron materiales respiratorios (32 %); orina (18 %) y sangre (10 %). Conclusiones: En varios hospitales de Asunción y Central, tanto públicos como privados, existe circulación de Enterobacterias resistentes a carbapenemes por producción de KPC, siendo la más frecuente K. pneumoniae. Es necesaria la correcta y rápida detección de estos patógenos a fin de la toma oportuna de medidas terapéuticas y la implementación de medidas de contención y control.

27. Fuente: Laboratorio de Microbiología. HC IPS

28. N: 151 Fuente: Lab Microbiolog.HC IPS

29. Transmisión ST258 Pasteran F. ICAAC 2010

30. Pacientes colonizadosson aquellos que tienen una muestra clínica o hisopado rectal positivo a EPC pero no cumplen con ningún criterio de infección del Sistema Nacional de Infecciones Hospitalarias. • Pacientes infectadosson aquellos que cumplen alguno de los criterios de infección y el agente etiológico es una EPC. Ministerio de Salud Pública. Uruguay. Setiembre de 2012

31. Contacto:aquellos pacientes que compartieron habitación o personal de enfermería con un colonizado o infectado por KPC. En Medicina Crítica se consideran todos los pacientes del sector. • Precauciones máximas : implican aislamiento de contacto + personal dedicado y exclusivo para la asistencia de éstos pacientes. Ministerio de Salud Pública. Uruguay. Setiembre de 2012

32. KPC Infección Sistémica Foco Urinario Internación UTI Hospitalización prolongada Dispositivos invasivos FACTORES DE RIESGO Múltiples ttos ATB Inmunosupresión

34. Factores de riesgo Respuesta sistémica a la infección Localización de la infección Microorganismo responsable • Las infecciones causadas por BGN productores de KPC pueden ser graves e incluso mortales • La elección de un tratamiento adecuado en cada caso influirá en la evolución clínica y mortalidad.

35. Tanto en Israel como en EE.UU. una alta tasa de mortalidad ha sido atribuida a las infecciones causadas por K. pneumoniae productora de KPC, de un 38 a un 57%. • En otros países una mortalidad atribuible menor se ha reportado como en Grecia (22.2%).

36. Bacteriemia, Neumonía Nosocomial y Peritonitis, son algunas de las infecciones graves. • La bacteriemia se asocia típicamente a determinadas puertas de entrada, como catéteres venosos centrales, infecciones del tracto urinario, neumonías o infecciones intraabdominales. • Los casos de neumonía documentados, se asocian a la ventilación mecánica y pueden tener una mortalidad superior al 20%.

37. Tratamiento de las infecciones producidas por enterobacterias productoras de carbapenemasa.

38. TRATAMIENTO El tratamiento óptimo para las infecciones por enterobacterias que producen KPC no está bien definida . Pharmacotherapy Rounds 2012 |Lee, G

39. Incertidumbre!!!!

40. No hay ensayos clínicos. No hay estudios prospectivos controlados. Estudios prospectivos abiertos no controlados Estudios observacionales, mayormente retrospectivos Faltan nuevas drogas Kosmidis C, et al. EuropeanInfect Dis.2012;6:28-34 Akova M, et al. ClinMicrobiolInfect. 2012;18:439-448 Consenso Uruguayo SUMI, SUIC. 2012.

41. Dificultades Terapéuticas • Microorganismo • Disponibilidad de Fármacos • Pacientes afectados

42. Microorganismo. • Resistencia a Carbapenem por Carbapenemasas afecta prácticamente a todos los Beta-lactámicos. • Asocian otros mecanismos de resistencia • Quinolonas • Aminoglucósidos • Sulfas • Doxiciclina • Rifampicina • Cloranfenicol Test de ácido borónico. Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 224-228

43. Fármacos disponibles • Colistin • Fosfomicina • Tigeciclina • Carbapenem • Aminoglucósidos

44. COLISTINA • Buena actividad contra Klebsiellaspy E. coliproductoras de KPC • Sinergia con Tigeciclina/Carbapenem/Doxiciclina/Rifa • Emergencia de resistencia (14-16%) • Resultado muy sensible a dosificación adecuada • Dosis carga (4 mg/Kg peso ideal); 300 mg para 75 Kg. • Dosis mantenimiento, 300 – 400 mg/día, dividido en 2 o 3 dosis. • Ajuste en la Insuficiencia Renal. • Toxicidad Renal y Neurológica Kosmidis C, et al. European Infect Dis.2012;6:28-34 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448

45. Evaluar riesgo/beneficio de la administración en pacientes con hipoalbuminemia, y medicación concomitante (AINE y aminoglucósidos) que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad . • En infección graves no es conveniente emplear colistina como monodroga: la presencia de heteroresistencia no se ve reflejada en la CIM. Luke S et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29 (4): 287 – 296. Nation RL., Li J. Curr Opin Infect Dis 2009; 22(6): 535-543.

46. FOSFOMICINA • Antibiótico natural, inhibe síntesis pared bacteriana. • Amplio espectro antibacteriano. • Muy buena actividad contra Enterobacterias resistentes. • No ha mostrado actividad in vitro frente a Acinetobacter baumanii. • Muy buena distribución tisular y penetración intra-celular. • Alta concentración urinaria y SNC. • Vida media corta (1,5 – 2hs). Michalopoulos A, et al. Clin Mircbiol Infect. 2010;16:184-86 Livermore DM et al. International Journal of AntimicrobialAgents 37 (2011) 415–419.

47. Riesgo de emergencia de resistencia intra-tratamiento. • Sinergia con Meropenem, Colistin y Gentamicina. • Uso asociado, salvo Infección Urinaria no complicada. • Dosis: 12 a 24 grs por día, cada 6 hs. • Limitaciones: Alta carga de Sodio. • Ajuste en Insuficiencia Renal.

48. TIGECICLINA • Derivado de Tetraciclinas. • Desarrollada para NAC, Inf. Abdominales, partes blandas. • Baja concentración plasmática, en orina y en SNC. • Bacteriostático • Resistencia en Enterobacterias KPC en aumento. • Dosis: – Carga: 100 mg i.v., infusión 30-60 min. – Mantenimiento: 50 mg, i.v. cada 12 hs. • Asociado a peores resultados en Bacteriemias y NAV. • Útil en asociación con Colistin. Doan T-L, et al. Clin Therap. 2006;28:1079-1106 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448 Tasina E, et al. Lancet 2011.

49. Alta dosis" tigeciclina (dosis inicial intravenosa de 200 mg a 400 mg) es eficaz si el MIC es menor o igual al alcanzables para concentraciones urinarias.

50. AMINOGLUCOSIDOS • ATM concentración dependiente • Una dosis diaria, dosis máximas, infusión de 60 min. • Amikacina • – Dosis 25 – 30 mg/Kg/día • • Gentamicina • – Dosis 7 (10) mg/Kg/día • Medir niveles plasmáticos • Ajustar en Insuficiencia renal espaciando las dosis • Evitar asociación con Colistin (añosos, I. Renal)