GONADOROPINAS PASADO, PRESENTE Y FUTURO

1. GONADOROPINAS PASADO, PRESENTE Y FUTURO DR MAMANI CANCINO, ALEX DANIEL R1BR

2. GONADOTROPINAS • 100 años: experimentos con animales, avances clínicosy aplicación clínica. • Extractos de hipófisis: estimulan el desarrollo folicular y manejo de infertilidad. • Inducción de la ovulación (1960). • Estimulación multifolicular en mujeres ovulatorias (1980).

3. HIPOFISIS EN LA FUNCION OVARICA • 1910, ablación de la hipofisis en perros mostro atrofia gonadal. • 1930, implantación de tejido de hipofisisanterior en otras especies (función reproductiva). • Zondek; dinámica secretoria de dos gonadotropinas (prolan A y B) en sangre y orina de mujeres (FSH y LH). • Fundación del uso de gonadotropinas para la estimulación ovárica (animales).

4. DESCUBRIMIENTO DE GONADOTROPINA • Yeguas embarazadas: extraído en grandes cantidades, estable y puro (laboratorios y estudios clínicos). • Solo tiene actividad como LH (gonadotropinacorionicaequina). • No equinas, ambas actividades como FSH y LH. • Ascheimy Zondek (80s): la orina de embarazadas induce maduración folicular y luteinización del estroma ovárico en ratones inmaduros. • HGC: en tejido placentario in vitro. • PREGNON (1931), y PREGNYL (1932).

5. SUPEROVULACION EN ROEDORES • Runner: primero en usar PMSG y HGC, para inducir ovulación y coito en ratones. • Fowler y Edwards (1957): ratones adultos se inyecta PMSG y 48 hrs después HGC. • Observaron: tiempo para el estro (profase I a la metafase II), para la ovulación e implantación. • Primer nacimiento de mamífero adulta.

6. ESTIMULACION FOLICULAR EN MUJERES • 1931 usando PMSG • Preparaciones impuras indujeron respuesta ovárica. • No se logra la ovulación, incluso con PMSG purificada.

7. EXTRACTOS DE HIPOFISIS ANIMAL • Cerdo, oveja y vaca. • Solo o en combinación con PMSG (Europa y EEUU). • Se descubrió la producción de anticuerpos neutralizantes (ovarios no respondedores). • Varios embarazos fueron reportados. • Los efectos adversos, provoco la formación del grupo G, para purificación.

8. GONADOTROPINA HIPOFISIARIA HUMANA • 1958, los suplementos de hipofisis humana no fue suficiente ante la demanda. • Mediados de 1980, demencia y muerte por la enfermedad de Creutzfeltd-Jacob relacionado a la hormona del cremiento (retiro del mercado).

9. ESTRUCTURA DE HORMONAS GLICOPROTEICAS • FSH, LH, HGC y TSH: dos subunidades unidas de manera no covalente. • Subunidad alfa (92 aa): idéntica en 4 hormonas. • Subunidad beta: propiedades biológicas e inmunológicas y la especificidad a su receptor. • Solos no tiene actividad biológica; por la formación de heterodimerosy la unión entre los residuos CH y el grado de glicosilacion(Carga, bioactividad y vida media).

10. FSH • Subunidad beta es de 111 aa. • Hay 4 sitios de glicosilación relacionados a la asparagina (2 en la alfa y 2 en la beta). • Las composiciones diferentes entre CH crea diferentes isoformas. Estas difieren en la VM (3 a 4 hrs). • Mas residuos sialicos disminuye su afinidad por el Rc.

11. FSH • La distribución de las isoformas esta bajo control endocrino. • Altos niveles de estradiol, la baja glicosilacion, la vida media corta, pero la gran afinidad por el receptor). • La isoforma es mas acida (silacion) durante la fase folicular temprana y media del ciclo menstrual. • Cambia a básico poco antes de la ovulación. • Estos cambios no son imitados en los protocolos.

12. LH Y HGC • Subunidad beta de 121 aa, y son idénticas. • HGC contiene un aminoácido adicional en posición 23. • Difieren en la composición de los residuos de CH, afecta su bioactividad y vida media. • VM de LH: 20 minutos. • VM de HGC: 24 horas.

13. PREPARACIONES DE GONADOTROFINAS PARA LA ESTIMULACIONFOLICULAR • Ultimas 5 décadas. • Desde extracción en la orina a la técnica recombinante.

14. GONADOTROPINA MENOPAUSICA HUMANA • Menotropinas. • Convento en Italia. • Inicio: puro aprox del 5% y niveles variables de FSH, LH y HGC. • Mejoras en la purificación aunque proteínas urinarias extrañas están presentes. • Actividad de LH en HMG es por componente de HGC. • Uso 1950. • Pruebas clínicas iniciaron hasta principios de 1960.

15. FSH URINARIA • Urofolitropina: retiro de LH con uso de Ac policlonales. • FSH urinaria altamente purificada: uso de Ac monoclonales específicos para FSH (menos de 0.1 UI de LH y menos del 5% de proteínas urinarias). • Se incremento de 100-150 UI/mg proteínas aprox. a 10000 UI/mg proteínas (altamente purificado). • Hace posible la presentación SC en volumen mas pequeños.

16. PREPARACIONES DE FSH RECOMBINANTE • Inserción de genes codificados, subunidades alfa y beta del FSH, a la línea celular ovárica de Hamster Chinos. • Filotropinaalfa y la beta. • Estructuras idénticas a la FSH original. • Están disponibles basados según el método de fill-by-mass. Steelman-Pohley, sugiere que 75 UI de FSH, corresponde entre 5 a 5.5 ug.

17. PREPARACION DE LH RECOMBINANTE • Disponible desde 1993 en jeringas de 75 UI. • En conjunto con FSH en hipogonadismo hipogonadotrofico. • Estudios mencionan que el uso de LH en TRA no ha aumentado los rangos de embarazo.

18. PREPARACION DE GONADOTROPINA CORIONICA • Orina de mujeres embarazadas y tecnología recombinante. • Promueve el estadio final de maduración folicular y progresión de ovocitos inmaduros a profase I, a través de maduración meiotica a metafase II. • 36 hrs para completar la meiosis, y ovulación en 4 hrs. • Disponible en 5000 a 10000 UI de HGC. • Recombinante: 250 ug de producto recombinante, equivale a 5000 a 6000 UI de HGC.

19. GONADOTROPINAS • ESTUDIOS ACTUALES SE CENTRAN: VIDA MEDIA, ACCION TERAPEUTICA Y REDUCIR LA DOSIS. • MODIFICACION DE LA GLUCOSILACION Y REEMPLAZO DEL PEPTIDO TERMINAL CARBOXILO.

20. GONAL F (Folitropinaalfa) SOLUCIÓN INYECTABLE (SC) • 37.5 U.I. (2.8 µg), 75 U.I. (5.5 µg ) y 150 U.I. (11 µg) • 600 U.I./ml [450 U.I./0.75 ml (33 µg/0.75 ml)] • 1,200 U.I./2 ml [1050 U.I./1.75 ml (77 µg/1.75 ml)]

21. PUREGON (Filotropina beta) • 150 U.I. (175 U.I./0.210 ml) • 300 U.I. (350 U.I./0.420 ml) • 600 U.I. (650 U.I./0.780 ml) • 900 U.I. (950 U.I./1.170 ml)

22. MERAPUR • Menotrofina (gonadotrofina posmenopáusica humana) equivalente a: 75 U.I. hormona folículo estimulante y 75 U.I. hormona luteinizante

23. LUVERIS (Lutropinaalfa) Solucioninyectable • 75UI/ml

24. OVIDREL (Coriogonadotropinaalfa) • 250 µg • Eficaz como 5000 o 10000 UI HGC urinaria.

25. INDICACIONES • HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO • ANOVULACION RESISTENTE A CLOMIFENO • INFERTILIDAD INEXPLICABLE

26. STEP UP

27. STEP DOWN

28. TRATAMIENTO SECUENCIAL CON CLOMIFENO Antes de aparición de análogos GnRH. Alto rango de cancelación.