HPV e HIV: una pericolosa sinergia da fermare

1. HPV e HIV: una pericolosa sinergia da fermare Antonella CingolaniPoliclinico A. Gemelli 12 Aprile 2013

2. Le dimensioni del problema

3. Aspetti epidemiologici • L’infezione prevalente da HPV negli Stati Uniti supera i 20 milioni • 5.5 milioni di nuovi casi sono acquisiti annualmente (Cates 1999) • 75% di uomini e donne sessualmente attivi sono stati esposti ad HPV nella loro vita (Koutsky, Galloway et al. 1988) • Uomini e donne ugualmente colpiti. • Prevalenza di HPV nelle ragazze e nelle giovani donne varia da 28% a 82%, (Burk, Ho et al. 1996; Brown, Shew et al. 2005) • Prevalenza tra ragazzi e giovani adulti varia da 29% a 48%. (Kataoka, Claesson et al. 1991; Svare, Kjaer et al. 2002)

5. Stime epidemiologiche globali di lesioni associate ad HPV Forman, 2012

6. Modalità di trasmissione di HPV Rapporti insertivi rappresentano la piu efficace modalità di infezione, sebbene HPV possa essere trasmesso anche attraverso contatti cute-cute (mucosa-mucosa). Entro 36 mesi dal primo rapporto, l’incidenza cumulativa di infezione da HPV tra studentesse US negative al momento dell’arruolamento supera il 50% (Winer, Lee et al. 2003) Cumulative incidence of HPV-infection (%) Months from first intercourse L’uso sistematico del condom non è universalmente efficace nel prevenire l’infezione da HPV

7. La storia naturale dell’infezione da HPV

8. Storia naturale dell’infezione da HPV

9. Progressione HPV-mediata al carcinoma della cervice uterina Woodman, Nat Rev Cancer 2007

10. Diversi sierotipi di HPV

11. Diversi scenari nella donna e nell’uomo

12. Diverse potenziali evoluzioni • Donna • infezione con ceppi a basso rischio • Infezione persistente con ceppi ad alto rischio • Uomo • infezione con ceppi a basso rischio • Infezione persistente con ceppi ad alto rischio condilomi genitali Cancro cervice, vulva, vagina, ano condilomi genitali Lesioni squamose preinvasive del pene, carcinoma del pene Lesioni preinvasive squamose dell’ano, carcinoma anale • Bambino • rara possibilità di trasmissione al parto. Se inf. a basso rischio: RRP • Indicazione al TC se l’infezione provoca disturbi anatomici

14. HPV negli MSM HIV-

15. Anal HPV infection by agegroup in HIV-negative sexuallyactive MSM Palefsky, J Adolesc health 2010

16. Prevalenza di qualsiasi sierotipo di HPV: 18.5% penieno, 17.1% scrotale, 33.0% perineale/perianale, 42.4% canale anale, 48.0% qualsiasi sito Goldstone, 2011

17. “HPV in Men (HIM Study)”. Prevalenza di qualsiasi tipo di HPV in MSM e in MSW Nyitray, J Infect Dis 2011

18. 1159 uomini HIV- Brasile, Messico, USA. Follow up ogni 6 mesi per 27.5 mesi (18-31) HPV-DNA da diversi siti genitali • Incidenza di nuove infezioni da HPV: 38.4x1000 mesi-persona (95%CI 34-43) • Infezione da HPV oncogeni associata a elevato numero di partner femminili (HR 2.40, 95%CI 1.38-4.18) e maschili (HR 2.57, 95%CI1.46-4.49) • Durata mediana dell’infezione da HPV: 7.5 mesi (6.8-8.6) per qualsiasi tipo e 12.2 (7.1-18.1) per HPV 16. • La clearance del virus è ridotta all’aumentare del numero di partners e aumenta all’aumentare dell’età Giuliano, Lancet 2011

19. Il ruolo di HIV

20. Prevalenza di infezione ano-genitale da HPV nella popolazione femminile con infezione da HIV e correlazione con alterazioni citologiche Update 2011 Palefsyi, Topics in HIV 2007 20

21. Bassi livelli di CD4+ e infezione con più sierotipi di HPV si associano ad una aumentata prevalenza di alterazioni citologiche anali Studio di coorte US su 671 pz: Sun Study Conley, JID 2010

22. Tassi di incidenza di neoplasie in corso di infezione da HIV rispetto alla popolazione generale Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148:728-736. Update 2011 22

23. Dati su 499.230 persone con AIDS da gennaio 1980 a dicembre 2004, legati con registro tumori in 15 regioni US Risk of invasive HPV-associated cancers Risk of in situ HPV-associated cancers a = 60 – 25 mesi prima della diagnosi di AIDS; b = 24 – 7 mesi prima c = 6- 3 mesi dopo AIDS; d = 4 – 27 mesi dopo AIDS; e = 28 – 60 mesi dopo AIDS.

24. Aumentata incidenza di carcinoma della cervice uterina in HIV e a bassi livelli di CD4 Abraham, JAIDS 2013 NA-ACCORD/IeDEA: 13690 HIV+ 12021 HIV- SEER

25. Incremento di incidenza dei casi di carcinoma anale nonostante l’introduzione della cART 86 322 persone con infezione da HIV (French Hospital Database on HIV Piketty, AIDS 2008

26. Ruolo della cART nella storia naturale delle lesioni cervicali HPV-relate Donne in cART: rischio ridotto del 38% di sviluppare nuovi eventi di anomalie citologiche nel follow up rispetto alle donne non in cART( CI 0.42-0.91, P=0.01) Adler, AIDS 2012

27. Rischio di acquisizione di HIV in base allo stato di infezione da HPV Il rischio di acquisire HIV è 2 volte nelle donne con infezione da HPV prevalente da qualsiasi genotipo. Un effetto simile si osserva per i genotipi ad alto rischio e a basso rischio Due soli studi negli uomini, entrambi mostrano un’associazione. Houlihan, AIDS 2012

28. Il ruolo dello screening

29. Rischio di sviluppare High Grade-AIN in base alla situazione citologica e virologica di base in pz. con infezione da HIV H-SIL L-SIL HPV16 ASCUS HPV non 16 Normal at baseline HPV-negative De Pokomandy, Clin Infect Dis 2011

30. Screening per il carcinoma anale: cosa dicono le Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretroviralie sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1 Luglio 2012 Lo screening per il carcinoma anale, mediante Pap-test ed anoscopia ad alta risoluzione (HRA) in caso di anomalie citologiche, è attualmente consigliato, anche se non ancora validato, a tutti i soggetti HIV-positivi, ed in particolare ai soggetti ad alto rischio, quali omo/bisessuali e soggetti di entrambi i sessi con anomalie citologiche/istologiche dell’apparato genitale da HPV [AIII]. In particolare, per i soggetti con rapporti anali è costo-efficace l’impiego diretto dell’HRA, se eseguita da proctologi esperti [AII].

32. Il ruolo del vaccino

33. Ruolo del vaccino anti HPV nella popolazione femminile non HIV Palefsky, Topics in HIV Medicine, 2007 Update 2011 33

34. Immunogenicità del vaccino HPV nelle donne HIV+, 16-23 anni • High levels of vaccine seroconversion in both groups at 48 wks • Open-label, 48-wk phase II trial in HIV+ women, age 16-23 yrs (n = 99) • Group A: ART naive or no ART for ≥ 6 mos • Group B: on ART for ≥ 6 mos, with 2 VL < 400 c/mL • Historical controls: HIV- women aged 16-23 yrs (n = 267) • All pts received quadrivalent HPV vaccine at vaccine at Day 1, Wk 8, and Wk 24, then followed for 24 wks • No AEs > grade 3 evaluated as related to vaccine Group A Group B 100 100 100 P < .05 97.4 95.8 100 97.1 87.5 80 73.9 60 Seroconversion at Wk 48 (%) 40 22 20 0 HPV-6 HPV-11 HPV-16 HPV-18 Kahn J, et al. AIDS 2012. Abstract WEAB0202.

35. ACTG 5240: immunogenicità nelle donne 13-45 anni • Open-label phase II trial in HIV+ women age 13-45 yrs (n = 319) from US, Brazil, and South Africa • Stratum A: CD4+ > 350 (n = 130) • Stratum B: CD4+ 200-350 (n = 95) • Stratum C: CD4+ ≤200 (n = 94) • All pts received quadrivalent HPV vaccine at Day 1, Wk 8, nd Wk 24 • Titers assessed 4 wks after last dose • High rates of seroconversion at Wk 28 in Strata A and B who were seronegative at BL* *Stratum C not reported. • 3 subjects with grade 3 or higher AEs possibly related to vaccine • 1 each with chest pain, back pain, rash Kojic EM, et al. AIDS 2012. Abstract WEAB0203.

36. Efficacia della vaccinazione anti HPV nei maschi Studio randomizzato, placebo-controllato, doppio cieco 4065 ragazzi 16-26 aa Vaccino quadrivalente Giuliano, 2011

37. Vaccinazione anti HPV nei maschi HIV+ Wilkin, 2010 AIDS Malignancy Consortium protocol 052: Singolo braccio, open label, multicentrico. Vaccino quadrivalente (sierotipi 6,11,16,18) End point:1. sieroconversione a 28 settimane, 2. Safety. Sieroconversione per tutti i 4 tipi: tipo 6 (98%), tipo 11 (99%), tipo 16 (100%), tipo 18 (95%)

38. Caveats • La risposta anticorpale indotta dal vaccino verso HPV è risultata inferiore del 50% rispetto a quella nelle donne HIV- (34-45 y) e del 60% rispetto a uomini e donne HIV- (16-26y) • Non esiste un valore anticorpale soglia che correli con l’efficacia in nessuna popolazione studiata • Risposta simile a quella in MSM HIV- (18-26y) • Probabile non correlazione tra bassa risposta anticorpale e infezione da HIV • E’ un vaccino preventivo e non tratta o previene malattie da infezioni prevalenti del sierotipo vaccinico • 60-70% della popolazione studiata negativa al baseline per anticorpi e HPV-DNA • Studio non disegnato per valutare efficacia

39. Quota di neoplasie HPV-associate prevenibili con la vaccinazione in MSM HIV+ Sahasrabuddhe VV, J Infect Dis 2013 HPV16 più comune genptipo tra i casi di HGAIN (55%). La prevalenza di genotipi multipli oncogeni (>2) aumenta dal 30.9% dei casi di AIN <1 al 76.3% dei casi di AIN 3 (p<0.001) Per vaccino quadrivalente e bivalente: (HPV16 /HPV18), la stima di AIN3 prevenibili va da 9% a 62.7%, da 16% a 60% per AIN2, da 12% a 61.5% per HGAIN. Per vaccino nonavalente (sperimentale,16/18/31/33/45/52/58) :da 14% a 88.1% per AIN3, da 28% a 91.1% per AIN2, da 39% a 89.4% per HGAIN.

40. Vaccinazione per HPV nelle persone con infezione da HIV Cosadicono le Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretroviralie sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1 Luglio 2012 La vaccinazione anti-HPV nei pazienti HIV-positivi ha un eccellente profilo di sicurezza [AI] ed è in grado di indurre una risposta anticorpale simile a quella ottenuta nei pazienti HIV-negativi [AI]. Non sono ancora disponibili studi clinici sull’efficacia di questa vaccinazione nel prevenire le neoplasie HPV-associate in soggetti con HIV/AIDS, tuttavia la vaccinazione quadrivalente risulta attrattiva e da valutarsi visto il profilo, gli studi e le implicazioni epidemiologiche precedentemente prospettate [BIII].

41. Potenziali barriere alla diffusione del vaccino HPV

42. La vaccinazione per le donne è costo-efficace se paragonata ai programmi di screening basati su esame citologico/PAP test • La vaccinazione nella popolazione maschile , per essere costo-efficace dovrebbe essere diretta verso popolazioni target.

43. Grazie!